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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-35552
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2008/3555/


Nucleosidphosphonat-Prodrugs auf Basis des cycloSal-Konzepts

Nucleoside Phosphonate Prodrugs based on the cycloSal Concept

Görbig, Ulf Fabian

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Organische Chemie , Antivirale Wirkstoffe , Nucleosidphosphonate , Prodrugs
Freie Schlagwörter (Englisch): Organic Chemistry , Antivirally Active Compunds , Nucleoside Phosphonates , Prodrugs
Basisklassifikation: 35.69
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Meier, Chris (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.01.2008
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 29.01.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Die Dissertation „Nucleosidphosphonat-Prodrugs auf Basis des cycloSal-Konzepts” beschreibt die Anwendung des cycloSal-Konzepts auf die antiviral aktiven Nucleosidphosphonate PMEA, PMPA und HPMPC.
Nucleosidphosphonate sind Säuren und liegen in biologischen Systemen deprotoniert vor. Die negativ geladenen Verbindungen weisen hohe Polarität auf, was ihre Membrangängigkeit stark einschränkt, wodurch sie nur wenig bioverfügbar sind. Durch die Synthese lipophiler Prodrugs sollte dieser entscheidende Nachteil beseitigt werden.
Zuerst wurde eine effektive Synthesemethode für cycloAmb- und cycloSal-Nucleosidphosphonat-Prodrugs entwickelt, mit der die Zielverbindungen in bis zu 42 % Ausbeute dargestellt werden konnten. Verglichen mit anderen Prodrug-Synthesen ist das ein sehr guter Wert und die Synthese erlaubte die Darstellung größerer Mengen an Substanz.
Die Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden mit 31P-NMR-Spektroskopie, HPLC-Analytik und anti-HIV-in vitro-assays untersucht. Die Hydrolyse von cycloAmb-PMEA-Prodrugs führte zu einem sehr stabilen Hydrolyseintermediat, das nur sehr langsam PMEA freisetzt. Dieser ungünstige Freisetzungsmechanismus war dafür verantwortlich, dass die cycloAmb-PMEA-Prodrugs nur geringe antivirale Aktivität gegen HIV zeigten. Versuche scheiterten, das Hydrolyseintermediat zu destabilisieren, um die PMEA-Freisetzung zu beschleunigen. Diese Versuche wurden durchgeführt, indem Substituenten am Aromaten bzw. in der Benzylposition der Maske variiert wurden. Dabei wurde festgestellt, dass Substituenten in der Benzylposition in der Lage sind, die Hydrolyse zu verlangsamen. Dieses interessante Ergebnis wurde dazu verwendet, benzylalkylierte cycloSal-PMEA-Prodrugs zu entwickeln. Diese Verbindungen waren stabiler als die unsubstituierte und setzten PMEA direkt frei, ohne dass Nebenprodukte oder stabile Hydrolyseintermediate auftraten. Mit Methyl- und n-Butyl-Substituenten in der Benzylposition wurden die besten antiviralen Ergebnisse erzielt. Die antivirale Aktivität der Stammverbindung PMEA konnte um den Faktor 5 - 10 verbessert werden.
Die Synthese von cycloSal-HPMPC-Prodrugs war wegen der zusätzlichen OH-Gruppe des HPMPC wesentlich schwieriger. Diese wurde in einen Pivalinsäureester überführt, um eine potentiell biologisch spaltbare Gruppe zu erzeugen. Solche Gruppen können möglicherweise von Esterasen gespalten werden. Es konnte ein cycloSal-O-Piv-HPMPC-Prodrug dargestellt und untersucht werden. In CEM/0 Zellextrakten mit niedriger Esteraseaktivität wurde keine Spaltung des Pivalinsäureesters beobachtet. In Leberzellextrakten mit höherer Aktivität zeigte das Prodrug dagegen ideales Verhalten: Der Ester wurde innerhalb von Minuten gespalten und HPMPC sehr schnell freigesetzt. Die antivirale Aktivität dieser vielversprechenden Verbindung wird zur Zeit noch untersucht.
Kurzfassung auf Englisch: This thesis “Nucleosidphosphonat-Prodrugs auf Basis des cycloSal-Konzepts” deals with the application of the cycloSal-Pronucleotide approach to the nucleoside phosphonates PMEA, PMPA and HPMPC.
Nucleoside phosphonates are acids and in biological systems deproto¬nation occurs. These negative charged and polar compounds show very low membrane transition which leads to a low bioavailability. A prodrug approach can overcome these properties that stand in contrast to a successful antiviral application of compounds.
First, an effective synthesis method for cycloAmb- and cycloSal-nucleoside phosphonate prodrugs was developed. Using this new method the target compounds were obtained in yields up to 42 %. Compared to other nucleoside phosphonate prodrug synthesis this is a good value and the new synthesis yields prodrugs in preperative scale.
The properties of the new prodrugs were investigated by 31P-NMR-spectroscopy, HPLC-analysis and in anti-HIV-in vitro-assays. The hydrolysis of cycloAmb-PMEA-prodrugs led to a quite stable hydrolysis intermediate that delivered the drug PMEA very slowly. This unfavourable behaviour caused low antiviral activity against HIV. Attempts failed to destabilize the hydrolysis intermediate to accelerate the delivery of PMEA. This was tried by aromatic or benzylic substitution. It could be seen that substituents in the benzyl position slowed down the formation of hydrolysis intermediate. This interesting result was used for the development of benzyl substituted cycloSal-PMEA-prodrugs. These compounds showed longer half lives compared to unsubstituted compound and delivered PMEA directly without formation of any side products or stable intermediates. Using methyl- or n-butyl-substituents in the benzyl position the best antiviral data could be observed. The antiviral activity of parent compound PMEA could be improved by the factor 5 - 10.
The synthesis of cycloSal-HPMPC-prodrugs was much more difficult due to the additional OH-group of HPMPC. That was converted to a pivalinic ester with the intent to form a biologically cleavable group. Those esters may be cleaved by esterases. One cycloSal-O-piv-HPMPC-prodrug was synthesized and investigated. In CEM/0 cell extracts with low esterase concentration no cleavage of the pivalinic ester was observed. In liver cell extracts with higher enzyme concentrations the prodrug showed ideal behaviour: The ester unit was cleaved within a few minutes and HPMPC was delivered very quickly. The antiviral potency of that promising compound is still investigated.

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