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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-35870
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2008/3587/


Untersuchung der funktionellen Interaktion von Apoprotein A5 und Lipoproteinlipase in vitro

Functional interaction of apoprotein A5 and lipoproteinlipase in vitro

Kluger, Malte Andreas

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SWD-Schlagwörter: Apolipoprotein A , Lipoprotein-Lipase , Proteoglykane , Heparin , Heparansulfat , High-density-Lipoproteine , Lipoproteide
Basisklassifikation: 44.89
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Merkel, Martin (PD. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 06.02.2008
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 25.02.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Apolipoprotein A5 ist ein neues Mitglied des Apo AI/CIII/AIV/AV-Clusters auf Chromosom 11. Seine Plasmakonzentration korreliert im murinen Tiermodell negativ mit den Triglyzerid-(TG)-Spiegeln. Einige genetische Polymorphismen (SNP’s) des Apolipoprotein A5-Gens konnten mit Fettstoffwechselstörungen wie der Familiären Kombinierten Hyperlipoproteinämie (FCHL) (Ribalta, Figuera et al. 2002) und in speziellen Konstellationen auch mit dem Auftreten von Myokardinfarkten beim Menschen assoziiert werden (Hubacek, Skodova et al. 2004). Im Mausmodell mit transgenen und homolog defizienten Tieren konnte gezeigt werden, dass Apo A5 die Plasmaclearance von Chylomikronen und VLDL beschleunigt, ohne dabei die intestinale Chylomikronen- oder die hepatische VLDL-Produktion zu beeinflussen (Fruchart-Najib, Bauge et al. 2004; Merkel, Loeffler et al. 2005). Die Lipoproteinlipase (LPL) ist der Hauptmediator der Plasmahydrolyse TG-reicher Lipoproteine.

Um die physiologische Situation, in der LPL an Proteoglykane gebunden ist, zu berücksichtigen, wurde nun die Funktion von Apo A5 in vitro bei der LPL-vermittelten Hydrolyse von TG in TG-reichen Lipoproteinen in An- und Abwesenheit von Heparansulfat-Proteoglykanen (HSPG) untersucht. Apo A5 stammte dabei entweder aus VLDL-Partikeln, aus der HDL-Fraktion von transgenen Mäusen (hApoA5/Tr) oder aus einer rekombinanten Quelle. In der Abwesenheit von Proteoglykanen vermochte es Apo A5 nicht, die Hydrolyserate zu verändern. Die durch proteoglykangebundene LPL vermittelte TG-Hydrolyse konnte durch Apo A5 jedoch dosisabhängig um bis zu 200% gesteigert werden, wobei zahlreiche Varianten des Versuchsaufbaus mit unterschiedlichen Substratzusammensetzungen und Enzymkonzentrationen einen ähnlichen Effekt zeigten. Die Ergebnisse konnten anschließend in einem Zellkulturversuch unter Verwendung einer proteoglykandefizienten Zelllinie bestätigt werden. Westernblot-Untersuchungen konnten zeigen, dass Apolipoprotein A5 von der HDL-Fraktion auf VLDL-Partikel übertragen werden kann, was auf dem Hintergrund einer Apo A5-vermittelten Lipolysesteigerung Bestandteil von Regulationsmechanismen postprandialer TG-Spiegel sein könnte.

Die vorliegenden Daten zeigen, dass Apolipoprotein A5 die TG-Hydrolyse durch LPL beschleunigen kann, wenn diese proteoglykangebunden ist, nicht jedoch wenn das Enzym frei vorliegt. Sowohl eine proteoglykanabhängige Veränderung der Enzymkinetik durch Apo A5 als auch eine verstärkte Kontaktaufnahme der Lipoproteinpartikel mit proteoglykangebundener LPL als Ort der Lipolyse sind dabei denkbar. Dieser Mechanismus ist für das Verständnis von Fettstoffwechselstörungen und die Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose beim Menschen von potentieller Bedeutung.

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