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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-36371
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2008/3637/


Einfluss von CD83 auf die Entwicklung und Aktivierung muriner B- und T-Lymphozyten (Mus musculus; Linnaeus, 1758)

Influence of CD83 on the development and activation of murine B- and T-lymphocytes (Mus musculus; Linnaeus, 1758)

Lüthje, Katja

Originalveröffentlichung: (2008) Lüthje K, Cramer SO, Ehrlich S, Veit A, Steeg C, Fleischer B, Bonin AV and Breloer M (2006). „Transgenic expression of a CD83-immunoglobulin fusion protein impairs the development of immune-competent CD4-positive T cells.“ Eur. J. Immunol. 2006. 36:2035-2045
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SWD-Schlagwörter: B-Lymphozyt , T-Lymphozyt , CD83
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fleischer, Bernhard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 15.02.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 23.04.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Als zentrale Funktion von CD83 wurde die Selektion von DP Thymozyten zu CD4+ T-Zellen beschrieben. In dieser Arbeit wurde die Rolle von CD83 bei der Entwicklung, der Aktivierung und der Homöostase von murinen B-Lymphozyten analysiert. Zweitens wurde die Reifung von T-Lymphozyten in Gegenwart von löslichem CD83Ig untersucht. Für diese Analysen wurden Mausstämme verwendet, die CD83 transgen exprimierten, CD83 defizient waren oder lösliches CD83Ig sezernierten. Daher konnte sowohl der Einfluss fehlender und vermehrter CD83 Expression als auch die Wirkung von löslichem CD83 auf die Reifung von B- und T-Lymphozyten analysiert werden.
In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass CD83 die späte Reifung von B- und CD4+ T-Lymphozyten reguliert. Damit wurde hier zum ersten Mal ein Einfluss von CD83 auf die Entwicklung von B-Lymphozyten beschrieben. Die Analyse der B-Zell-Kompartimente in den CD83tg Mäusen und der CD83mut Maus sowie in gemischten Knochenmarks-chimären zeigte, dass die Expressionsstärke von CD83 auf sich entwickelnden B-Zellen selbst die späte B-Zell-Reifung reguliert. Vermehrte Expression von CD83 auf B-Zellen resultierte in reduzierter Reifung von FO und B1a-Zellen, wohingegen die CD83 Defizienz mit der Generierung von MZ B-Zellen interferierte. Lösliches CD83Ig hatte keinen Einfluss auf die Entwicklung von B-Lymphozyten.
Im Gegensatz zur späten Reifung von B-Zellen ist für die Entwicklung von CD4+ T-Lymphozyten die Expression von CD83 nicht auf Thymozyten selbst, sondern auf TEZ wichtig. CD83 Defizienz führte zur Reifung weniger CD4+ T-Zellen, die eine verminderte Aktivierbarkeit aufwiesen. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass lösliches CD83Ig keinen Einfluss auf die Anzahl sich entwickelnder T-Zellen hatte, dass die CD4+ T-Zellen der CD83Ig transgenen Maus aber mit verändertem Phänotyp reiften. Spezifisch CD4+ T-Zellen, und nicht CD8+ T-Zellen, wiesen eine reduzierte Proliferation und IFN? Sekretion in vitro auf. Die CD83Ig transgene Maus zeigte in zwei Infektionsmodellen eine gesteigerte Suszeptibilität gegenüber den pathogenen Protozoen T.cruzi und L.major. Die Rekonstitution von T.cruzi infizierten Wildtyp-Mäusen mit rekombinantem CD83Ig führte jedoch nicht zur Entwicklung hoher Parasitämien und frühzeitigem Sterbens, wie es in den CD83Ig transgenen Mäuse beobachtet wurde. Somit reflektiert der in vivo gezeigte immunsupprimierte Phänotyp der CD83Ig transgenen Maus vornehmlich die beeinträchtigte Funktion CD4+ T-Zellen infolge der Differenzierung aus DP Thymozyten in einem „CD83Ig-haltigem“ Thymus. Als möglicher Wirkmechanismus wäre partielle Interferenz der CD83-CD83L Interaktion während der Reifung im Thymus denkbar.
Da die Entwicklung CD8+ T-Zellen durch CD83Ig nicht beeinflusst war und da sowohl CD4+ als auch CD8+ T-Zellen aus DP Thymozyten hervorgehen, wurde so gezeigt, dass CD83 spezifisch mit der späten Reifung CD4+ T-Zellen interferiert. Also besteht die große Gemeinsamkeit bezüglich des Einflusses, den CD83 auf die Reifung von T- und B-Lymphozyten ausübt, darin, dass CD83 spezifisch mit der späten Differenzierung von Lymphozyten interferiert. Ein großer Unterschied besteht dagegen darin, dass die Expression von CD83 auf somatischen TEZ für die Differenzierung zu CD4+ T-Zellen benötigt wird und dass die Differenzierung einer unreifen zur reifen B-Zelle durch die Expression von CD83 auf dieser selbst beeinflusst wird.

Zusätzlich zeigte sich, dass CD83 auch Aktivierung und Homöostase von B-Zellen reguliert. CD83tg B-Zellen wiesen eine verminderte Immunglobulin Produktion in vivo und in vitro auf. In direkter Kompetition mit Wildytyp-B-Zellen zeigten CD83tg B-Zellen einen Selektionsnachteil und CD83 defiziente B-Zellen einen Selektionsvorteil in vivo. Die Entwicklung und die Aktivierung sowie das periphere Überleben von B-Lymphozyten werden über BZR vermittelte Signale gesteuert. Alle Befunde zur veränderten B-Zell-Entwicklung, B-Zell-Aktivierung und B-Zell-Homöostase in den CD83tg und CD83mut Mäusen wiesen darauf hin, dass CD83 BZR vermittelte Signale negativ zu regulieren scheint.

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