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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-36693
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2008/3669/


The neural cell adhesion molecule NCAM promotes maturation of the presynaptic endocytic machinery by switching synaptic vesicle recycling from AP3- to AP2-dependent mechanism in mice (Mus musculus, strain C57Bl/6J).

Das neurale Zelladhäsionsmolekül NCAM unterstützt den Reifungsprozess des präsynaptischen Endozytosemechanismus durch die Umstellung des synaptischen Vesikelrecyclings von einem AP3- zu einem AP2-abhängigen Prozess

Shetty, Aparna

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Freie Schlagwörter (Englisch): NCAM , AP2 , AP3 , clathrin , endocytosis
Basisklassifikation: 42.99
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schachner, Melitta (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.02.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 26.05.2008
Kurzfassung auf Englisch: Newly formed synapses undergo maturation during ontogenetic development via mechanisms that remain poorly understood. We show that maturation of the presynaptic endocytic machinery in central nervous system neurons requires substitution of the adaptor protein 3 (AP3) with AP2 at the presynaptic plasma membrane. In mature synapses, AP2 associates with the intracellular domain of the neural cell adhesion molecule NCAM. NCAM promotes binding of AP2 over binding of AP3 to presynaptic membranes, thus favoring the substitution of AP3 for AP2 during formation of mature synapses. The presynaptic endocytotic machinery remains immature in adult NCAM-deficient mice accumulating AP3 instead of AP2 in synaptic membranes and vesicles. NCAM deficiency or disruption of the NCAM/AP2 complex in NCAM+/+ neurons by transfection with a dominant-negative NCAM containing the mutated AP2 binding site leads to less efficient endocytosis of synaptic vesicle membranes. Abnormalities in synaptic vesicle endocytosis and recycling may thus contribute to neurological disorders associated with mutations in NCAM.
Kurzfassung auf Deutsch: Im Verlauf der ontogenetischen Entwicklung unterliegen neu geformte Synapsen einem Reifungsprozess durch bislang nur unzureichend aufgeklärte Mechanismen. Wir zeigen nun in der vorliegenden Arbeit, dass der Reifungsprozess des präsynaptischen Endozytose-mechanismus in Neuronen des zentralen Nervensystems den Austausch des Adapter-proteins 3 (AP3) durch das Protein AP2 an der präsynaptischen Plasmamembran erfordert. In ausgereiften Synapsen ist AP2 mit der intrazellulären Domäne des neuralen Zelladhäsionsmoleküls NCAM assoziiert. NCAM unterstützt somit die Bindung von AP2, aber nicht von AP3, an die präsynaptische Membran und begünstigt dadurch die Substitution von AP3 durch AP2 bei der Ausbildung reifer Synapsen. In adulten NCAM- defizienten Mäusen bleibt der präsynaptische Endozytosemechanismus jedoch unausgereift. Anstelle von AP2 wird AP3 in der synaptischen Membran und den Vesikeln akkumuliert. NCAM-Defizienz sowie die Zerstörung des NCAM/AP2-Komplexes in NCAM+/+ Neuronen durch die Transfektion eines dominant-negativen NCAM- Moleküls, welches eine mutierte AP2-Bindestelle enthält, führen zu einer weniger effizienten Endozytose der synaptischen Vesikelmembranen. Abnormalitäten in der Endozytose synaptischer Vesikel und im Recycling könnten daher zu neurologischen Störungen beitragen, die auf eine NCAM- Mutation zurückgehen

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