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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-36936
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2008/3693/


Elektrophysiologische, proteinbiochemische und immunzytochemische Charakterisierung C-terminaler HERG (LQT2) Mutationen

Electrophysiological, biochemical and immuncytochemical characterization of C-terminal HERG (LQT2) mutations

Choe, Chi-un

Originalveröffentlichung: (2008) Choe CU et al. : C-terminal HERG (LQT2) mutations disrupt IKr channel regulation through 14-3-3epsilon. Human Molecular Genetics, Oktober 2006; 15 (19): 2888-2902.
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SWD-Schlagwörter: Kaliumkanal
Freie Schlagwörter (Deutsch): Herzarrhythmien , Long QT Syndrom , adrenerg
Freie Schlagwörter (Englisch): potassium channel , cardiac arrhythmia , long QT syndrome , adrenergic
Basisklassifikation: 44.48
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Pongs, Olaf (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 23.04.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 18.06.2008
Kurzfassung auf Deutsch: In fünf nicht verwandten Familien wurden unterschiedliche Mutationen gefunden, welche alle im C-Terminus von HERG lokalisiert waren und deren Träger insbesondere unter emotional oder durch Stress ausgelösten kardialen Attacken litten. Bei der elektrophysiologsichen Untersuchunge der Mutanten konnte für HERG-R744X und S818L kein Strom detektiert werden, wohingegen die Ströme der anderen Mutanten denen des Wildtyps glichen. Für HERG-R744X und S818L konnte immunzytochemisch ein Defekt des subzellulären Transportes nachgewiesen werden. Bei Koexpression mit dem Wildtyp stellte sich heraus, dass dieser Defekt nicht dominant-negativ war, sondern wohl eher auf eine Haploinsuffizienz zurückzuführen ist. Die Mutationen zeigten unterschiedliche Transportdefekte. R744X blieb im ER und wurde nicht gylkosyliert. S818L wurde bis zum Golgi-Apparat transportiert und entsprechend glykosyliert. Die in ihren biophysikalischen Eigenschaften dem Wildtyp gleichenden Mutanten G965X, R1014fsX38 und V1038fsX20 unterschieden sichc vom Wildtyp in ihrer Sensitivität durch 14-3-3epsilon. Der Effekt war dominant-negativ udn führte zum Verlust einer 14-3-3epsilon-abhängigen Änderung der spannungsabhängigen Aktivierung, welche sich im Wildtyp HERG als Verschiebung um 10mV zu negativeren Potentialen manifestierte. Computersimulationen von beta-adrenerg stimulierten Kardiomyozyten zeigten, dass der Verlust der PKA-abhängigen Aktiveriung von HERG die Entstehung von Herzarrhythmien begünstigt. Das klinsiche Bild und die Symptomatik der Träger der Mutationen HERG-R744X und S818L sind durch den nicht-dominanten Transportdefekt erklärbar, welcher zu einer Reduktion von IKr um 50% führt. Das klinische Bild der Patienten mit den Mutationen G965X, R1014fsX38 und V1038fsX20 kann durch den Verlust der 14-3-3epsilon abhängigen Regulation von HERG erklärt werden, da dies ebenfalls zur Reduktion der HERG-Aktivität führt.

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