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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-37122
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2008/3712/


Phaenotypische Charakterisierung Tumorstroma-assoziierter Fibroblasten aus humanen kolorektalen Lebermetastasen

Phenotypic characterisation of tumor-stroma asossiated fibroblasts in human colorectal hepatic metastases

Affeldt, Marianne

Originalveröffentlichung: (2007) Ramadori, Saile (2004) Portal tract fibrogenesis in the liver. Lab Invest. 84:153–159 Welch et al. (2000) Breast Cancer Res, 2:408-416, Saile B et al. (2002) Rat liver myofibroblasts and hepatic stellate cells differ in CD95-mediatedapoptosis... Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 283, 2:435-444
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SWD-Schlagwörter: Tumor
Freie Schlagwörter (Deutsch): Fibroblasten , Leber , kolorektale , Metastasen , Angiogenese
Freie Schlagwörter (Englisch): liver , fibroblasts , metastases , kolorektal , tumor
Basisklassifikation: 44.65 , 44.46 , 44.35
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fischer, Lutz (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 12.06.2008
Erstellungsjahr: 2007
Publikationsdatum: 07.07.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Der genaue zellulaere Ursprung des Tumorstromas sowie dessen Funktion fuer die
Tumorausbreitung bei kolorektalen Lebermetastasen sind bislang ungeklaert. Nach
bisher vorherrschender Meinung werden Tumorstroma-assoziierte Fibroblasten
(TAF) in der Leber via Transdifferenzierung aus HSC rekrutiert. Im Gegensatz zu
dieser Hypothese schraenken neuere Arbeiten die universelle Rolle der HSC bei der
Fibrogenese und damit auch bei der Bildung von Tumorstroma ein. Als Grundlage
der Untersuchungen diente Lebergewebe von Patienten mit kolorektalen
Lebermetastasen. Das Gewebe wurde histologisch, auf RNA- und Proteinebene
untersucht. Fuer die Charakterisierung der TAF wurden diese aus dem Tumorgewebe
und analog fibroblastenartige Zellen aus anhaengendem gesundem Lebergewebe
isoliert und kultiviert. Es wurden die phaenotypischen und funktionellen Charakteristika
von TAF der humanen kolorektalen Metastase untersucht. Eine Charakterisierung
des Tumorstromas histologisch anhand eines Praeparates sowie in vitro aus isolierten,
humanen TAF aus Lebertumoren ist bislang in der Literatur nicht beschrieben. Es
konnte gezeigt werden, dass sich Fibroblasten aus entfernt von der Metastase
lokalisierten Lebergewebe und aus tumor-assoziiertem Stroma in Kultur anzuechten
lassen. Es wurde die Moeglichkeit eroeffnet, anhand von Marker-Faerbungen den
zellulaeren Ursprung des Tumorstromas bei Lebermetastasen zu erforschen. Dabei
konnte durch die Uebereinstimmung der immunhistochemischen Faerbungen der Zellen
in Kultur, der Zellen des Tumorgewebes (Kryoschnitt) sowie der Zellen des gesunden
Leberstromas (Kryoschnitt) deutlich werden, dass es sich hoechstwahrscheinlich um
dieselben Zellen handelt, d.h. Leberfibroblasten (LF) vermutlich die Ursprungszellen
des Tumorstromas sind. LF sind eine Untergruppe von (myo)fibroblastischen Zellen
welche portal und perizentral im Lebergewebe lokalisiert sind und sich
immunhistochemisch positiv fuer Vimentin, alpha-SMA und dem Zelloberflaechenglykoprotein
Thy-1 anfaerben. TAF und LF exprimierten den myofibroblastischen
Faktor alpha-SMA, wichtige pro-invasive und pro-angiogenetische Faktoren, wie PAI-1 in
vitro und waren dabei durch den Wachstumsfaktor TGF-beta 1 stimulierbar. Diese
Ergebnisse lassen die Stroma/Tumor Interaktionen als offenes und aussichtsreiches
Untersuchungsfeld erkennen. Hieraus ergeben sich moeglicherweise
pharmakologische Angriffspunkte in der Antitumortherapie gegen die Metastasierung
kolorektaler Tumore.
Kurzfassung auf Englisch: Cancer-associated stromal-fibroblasts (CAFs) are the main cellular constituents of reactive stroma in primary and metastatic cancer. We analysed phenotypical characteristics of CAFs from human colorectal liver metastases (CLMs) and their role in cancer progression. TAFs displayed a vimentin+ , alpha-sma-muscle actin+ , and Thy-1+ phenotype similar to resident portal-located liver fibroblasts (LFs). We demonstrated that CLMs showed a stromal expression of PAI-1, a chemokine related to invasion and angiogensis. In vitro analyses revealed a strcting induction of PAI-1 production in CAFs and LFs by TGF-beta1. TGF-beta1-induced up-regulation of PAI-1 in CAFs is an pathway in tumor-progression, that may present a novel therapeutic target.

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