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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-37745
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2008/3774/


Die Bedeutung des Zelladhäsionsmoleküls CEACAM1 bei der Lymphgefäßneubildung im experimentellen Modell der kutanen Leishmaniose

Impact of CEACAM1 on lymphangiogenesis during murine cutaneous leishmaniasis

Bickert, Thomas

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SWD-Schlagwörter: Leishmaniose , Lymphgefäß , Zell-Adhäsionsmolekül
Freie Schlagwörter (Deutsch): Lymphgefäßneubildung , Lymphvaskulogenese , CEACAM1 , Makrophagen , LYVE-1
Freie Schlagwörter (Englisch): CEACAM1 , lymphvasculogenesis , lymphangiogenesis , leishmaniasis , macrophage
Basisklassifikation: 42.36 , 42.15 , 44.85
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fleischer, Bernhard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 04.07.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 14.08.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Über die Interaktionen zwischen dem Immunsystem und dem parasitären Erreger der kutanen Leishmaniose, L. major, konnten in etablierten murinen Infektionsmodellen viele Erkenntnisse gewonnen werden. Allerdings gibt es noch keine Forschungsarbeiten, die sich mit dem Thema der Neovaskularisierung in den von Leishmanien verursachten Hautentzündungen am Ort der Einstichstelle des Überträgers und dem Einfluss dieser Gefäßneubildung, im Speziellen der Lymphgefäßneubildung, auf den Heilungsverlauf befasst haben. Neben diesem Themenbereich wurde zusätzlich der Einfluss des Zelladhäsionsmoleküls CEACAM1 auf die Bildung neuer Lymphgefäße im Mausmodell der Leishmaniose in vivo und in vitro evaluiert.
In der vorliegenden Arbeit wurden neu gebildete LYVE-1+ Lymphgefäße im entzündlichen Infiltrat von infizierten Pfoten Leishmanienresistenter B6.WT Mäuse gefunden, die deutlich CEACAM1 exprimierten. Einzelzellanalysen infizierter Mauspfoten ergaben, dass unterschiedliche LYVE-1+ Populationen existierten. Zum einen wurden CD45-/LYVE-1+ LECs, zum anderen CD45+/CD11b+/LYVE-1+ Makrophagen-ähnliche Zellen identifiziert. In Matrigelimplantationsversuchen in vitro konnte gezeigt werden, dass die letztgenannten Zellen den Phänotyp von Gewebemakrophagen besaßen und gleichzeitig das Potential hatten, lymphgefäßähnliche Strukturen zu bilden. Allerdings reiften diese Strukturen nicht zu normalen Lymphgefäßen, sondern verharrten in einem unreifen Zustand, in dem die LYVE-1+ Zellen dauerhaft die Marker CD45, CD11b und CEACAM1 exprimierten. Weiterhin konnte mittels Knochenmarktransfer gezeigt werden, dass diese Zellen von myeloiden Vorläuferzellen abstammten. Dabei liegt nahe, dass die LYVE-1+ Zellen mit dem Phänotyp von Makrophagen in entzündeten Geweben ein Reservoir für potentielle LECs darstellen und lymphatische Strukturen de novo bilden können, ein Prozess der kürzlich als Lymphvaskulogenese beschrieben wurde.
Im zweiten Teil dieser Arbeit zeigte sich, dass CEACAM1 defiziente Mäuse eine verstärkte Schwellung und Ödembildung nach Infektion mit L. major aufwiesen. Dies konnte auf eine fehlende Neovaskularisierung des sich bildenden Infiltrats zurückgeführt werden. Auch in Matrigelimplantaten zeigte sich, dass CEACAM1-/CD11b+/LYVE-1+ Zellen keine lymphgefäß-ähnlichen Strukturen ausbildeten. Obwohl die monozytäre Population im Blut von B6.Ceacam1-/- Mäusen signifikant reduziert war, konnten die B6.Ceacam1-/- Mäusen die potentiellen CD11b+/LYVE-1+ Vorläuferzellen in ausreichendem Maße generieren. Allerdings wiesen die inflammatorischen Zellen von B6.Ceacam1-/- Mäusen eine verringerte zelluläre Plastizität sowie eine veränderte Modulation der ECM auf. Dass gerade die Expression von CEACAM1 auf myeloiden Zellen entscheidend für die Induktion der Gefäßneubildung war, konnte anhand des Transfers von CEACAM1+ Knochenmark von B6.WT Mäusen in B6.Ceacam1-/- Mäuse bzw. CEACAM1- Knochenmark von B6.Ceacam1-/- Mäusen in B6.WT Mäuse gezeigt werden.
Zusammenfassend legen die Ergebnisse dieser Arbeit nahe, dass myeloide CD11b+/CEACAM1+/LYVE-1+ Zellen unter bestimmten inflammatorischen Bedingungen de novo lymphatische Gefäße in vitro bilden können. Welche Rolle diesem Mechanismus in vivo zukommt und auf welche Weise CEACAM1 daran beteiligt ist, wird Gegenstand zukünftiger Forschung sein.

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