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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-39452
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2008/3945/


Wege zur persistierenden Genexpression bei der experimentalen adenoviralen Gentherapie mittels immunmodulatorischer Proteine des Cytomegalievirus

Lange, Henning

pdf-Format:
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SWD-Schlagwörter: Adenovirus 2 , Gentherapie , Immunmodulation , Cytomegalie-Virus
Basisklassifikation: 44.49
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Block, Andreas (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 17.11.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 22.12.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Die Gentherapie mit adenoviralen Vektoren bietet im Vergleich zu anderen
Vektoren durch das breite Spektrum an Zielzellen, die leichte Aufbereitung mit
hohen Titern sowie der Möglichkeit einer relativ großen Transgeninsertion einige
Vorteile. Die Tatsache, dass die virale DNA im Kern der Wirtszelle als Episom
vorliegt und nicht in das Genom integriert wird, führt jedoch gerade im Hinblick auf
die Gentherapie metabolischer Erkrankungen zu dem entscheidenden Nachteil
einer nur transienten Genexpression.
Das Ziel dieser Arbeit war es, den Nachteil der transienten Genexpression durch
die adenovirale Koexpression des immunmodulatorisch wirkenden MHC Klasse I
Homologon m144 des murinen Cytomegalievirus zu minimieren. Den Weg zur
Generierung eines funktionstüchtigen Expressionsplasmids, dem
pAd.CMC.luc.IRES.m131/129, welches mit dem m131/129 für ein weiteres
immunmodulatorisch wirkendes Chemokin-Homologon codiert, ist beschrieben
und das Plasmid steht für Folgeversuche zur Verfügung.
Für die Charakterisierung des immunmodulatorischen Effektes des m144 wurde
die Expression des Markergens Luciferase in vitro und in vivo der beiden
adenoviralen Vektoren Ad.CMV.luc.IRES.m144 und Ad.CMV.luc miteinander
verglichen. Im Tiermodell mit balb/c Mäusen zeigte sich bereits nach fünf Tagen
post infectionem eine deutliche Überlegenheit der Transgenexpression im
aufbereiteten Lebergewebe der mit dem Ad.CMV.luc.IRES.m144 infizierten Mäuse
und unterschied sich damit deutlich von den in vitro Versuchen. Nach 14 und 20
Tagen war die Differenz der Expression noch signifikant, die absoluten Werte
beider Versuchsgruppen befanden sich jedoch auf niedrigem Niveau. Ein
Unterschied in der Entzündungszellinfiltration der Leberhistologie beider Gruppen
war nicht nachweisbar.
Fazit: Das immunmodulatorische m144 des murinen Cytomegalievirus führt in der
frühen Phase der Infektion bei balb/c Mäusen zu einer circa 4000-fachen höheren
Genexpression, hat jedoch nur einen geringen Einfluss auf die Expressionsdauer.

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