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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-39596
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2008/3959/


Untersuchungen zur Funktion von Siglec-E (sialic acid-binding Ig-like lectin-E) im Verlauf der Trypanosoma cruzi (Chagas, 1909) - Infektion in der Maus (Mus musculus, Linnaeus, 1758)

The role of Siglec-E (sialic acid-binding Ig-like lectin-E) in the immunomodulation during experimental Trypanosoma cruzi (Chagas, 1909) infection in mice (mus musculus, Linnaeus, 1758)

Erdmann, Hanna

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Trypanosoma cruzi , Siglec , Immunmodulation
Freie Schlagwörter (Englisch): Trypanosoma cruzi , Siglec , immunomodulation
Basisklassifikation: 44.45 , 44.44 , 42.70 , 42.36 , 42.15
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fleischer, Bernhard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 28.11.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 29.12.2008
Kurzfassung auf Deutsch: Der einzellige Parasit Trypanosoma cruzi ist der Erreger der südamerikanischen Chagas-Krankheit, an der zur Zeit ca. 18 Millionen Menschen leiden. Diese chronische Infektionserkrankung ist durch eine lebenslange Persistenz der Parasiten im Wirt charakterisiert, die zu erheblichen Organschädigungen und letztendlich zum Tode des Patienten führen.
In der akuten Phase der Infektion induziert T. cruzi eine starke Suppression des Immunsystems, wodurch sich die Parasiten im Wirt verbreiten und die Wirtszellen infizieren können. Bei dieser Immunsuppression spielen Sialinsäuren auf der Parasitenoberfläche eine entscheidende Rolle, wobei der genaue Mechanismus der Immunsuppression bislang ungeklärt ist. Die Sialinsäuren können von T. cruzi nicht de novo synthetisiert werden, sondern werden von einem einzigartigen Enzym, der Trans-Sialidase (TS), von Wirtszellen auf die Parasitenoberfläche übertragen. Die Bedeutung dieser Sialylierung wird durch die enorme Anzahl der Gene deutlich, die für die TS codieren. So machen die 1430 TS-codierenden Gene ca. 1% des gesamten T. cruzi Genoms aus. Darüber hinaus scheint die TS-Aktivität verschiedener T. cruzi Isolate mit der Pathogenität dieser Parasiten zu korrelieren.
In dieser Arbeit wurden zwei T. cruzi Stämme verwendet, bei denen die Korrelation zwischen TS-Aktivität und Infektiosität bestätigt werden konnte. Der T. cruzi Stamm Tulahuen ist aufgrund einer hohen TS-Aktivität stark sialyliert und in Mäusen hoch infektiös. Der T. cruzi Stamm Tehuantepec hingegen, der aufgrund einer geringen TS-Aktivität nur geringe Mengen an Sialinsäure auf der Oberfläche trägt, kann in Mäusen keine Infektion etablieren. Die unterschiedliche Pathogenität dieser Stämme konnte in vitro eingehender untersucht werden. Hierbei zeigte sich, dass die beiden Stämme das gleiche Potential zur Zellinvasion haben, jedoch unterschiedlich stark die Funktion Dendritischer Zellen modulieren können. Der pathogene T. cruzi Stamm Tulahuen konnte dabei die Produktion proinflammatorischer Cytokine supprimieren, wozu der nicht-pathogene T. cruzi Stamm Tehuantepec nicht in der Lage war.
Da die TS-Aktivität also mit der Fähigkeit zur Immunsuppression korrelierte, sollte in dieser Arbeit die Bedeutung der Sialinsäuren bei der Modulation von Immunfunktionen eingehender untersucht werden. Dabei konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass sialylierte Strukturen auf der T. cruzi Oberfläche mit dem inhibitorischen murinen Molekül Siglec-E interagieren, welches unter anderem auf Dendritischen Zellen exprimiert wird. Der pathogene T. cruzi Stamm Tulahuen interagierte dabei stark mit Siglec-E, während die Bindung von Siglec-E an den nicht-pathogenen T. cruzi Stamm Tehuantepec schwächer war.
Siglec-E gehört zur Familie der Siglecs (sialic acid-binding Ig-like lectins). Diese Sialinsäure-bindenden Proteine werden von Zellen des Immunsystems exprimiert und können über intrazelluläre Signalmotive angeborene und erworbene Immunantworten supprimieren. Anhand quervernetzender anti-Siglec-E Antikörper wurde hier demonstriert, dass eine Siglec-E-Ligation auf Dendritischen Zellen die Cytokinproduktion und die Aktivierung von T-Zellen inhibierte. Besonders die Produktion der Cytokine IL-12 und IFN-gamma, welche für eine protektive Immunantwort gegen T. cruzi essentiell sind, wurde gehemmt. Eine Siglec-E-Ligation durch den pathogenen T. cruzi Stamm Tulahuen wäre somit ein möglicher Mechanismus für die Immunsuppression und liefert gleichzeitig eine mögliche Erklärung für die Korrelation zwischen TS-Aktivität und Infektiosität.

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