Untersuchungen zu molekularen Veränderungen der humanen varianten Form der spät infantilen Neuronalen Ceroid Lipofuszinosen (CLN6) und des nclf -Mausmodells (Mus musculus; Linneaus L., 1758)

Abstract

Die Neuronalen Ceroid Lipofuszinosen (NCL) stellen mit einer Inzidenz von 1:12.500 die am weitesten verbreitete Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen im Kindesalter dar. Die NCL sind lysosomale Speichererkrankungen. Die variante Form der spät infantilen NCL wird durch Mutationen im CLN6-Gen hervorgerufen, das für ein polytopes Membranprotein des ER unbekannter Funktion kodiert. Als Tiermodell für die Krankheit steht die nclf -Maus zur Verfügung. Die Ursache für die Akkumulation von Speichermaterial in den Lysosomen CLN6-defekter Zellen, sowie der Pathomechanismus bei der Genese der Krankheit sind unbekannt. Da es sich bei CLN6 um eine lysosomale Speichererkrankung handelt, liegt derSchwerpunkt der Arbeit auf der Analyse des Biosynthese- und Endocytoseweges lysosomaler Enzyme in CLN6-defizienten Zellen von Patienten und nclf -Mäusen. Ein weiteres Ziel der Arbeit war die Analyse von Glycolipiden, die bei anderen lysosomalen Speichererkrankungen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese spielen. Daher sollte in den Gehirnen von nclf - und Kontrollmäusen verschiedener Alterstufen die Konzentration von Glycosphingolipiden (Gangliosiden) untersucht werden. Um potentielle Interaktionspartner des CLN6-Proteins auf der luminalen Seite des Endoplasmatischen Retikulums zu identifizieren, die Hinweise zur Funktion des CLN6-Proteins oder des Pathomechanismus von CLN6 geben könnten, wurde die dritte luminale Domäne des CLN6-Proteins im „Yeast Two-Hybrid“-System getestet.