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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-39764
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/3976/


Einfluss von Granzym A und B auf die Immunabwehr gegen die Filarie Litomosoides sigmodontis (Chandler, 1931) in der Maus (Mus musculus; Linnaeus, 1758)

Hartmann, Wiebke

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SWD-Schlagwörter: Apoptosis , Immunreaktion , Fadenwürmer , Proteasen
Freie Schlagwörter (Deutsch): Filarien , Litomosoides sigmdontis , Granzyme
Basisklassifikation: 42.36
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fleischer, Bernhard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.11.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 11.02.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Verschiedene Forschungsarbeiten der vergangenen Jahre haben dazu beigetragen, dass neue Erkenntnisse über die Funktion und Expression von Gzm A und B gewonnen wurden. Neben extrazellulären Funktionen deutet die Expression von Gzm A und B durch neu identifizierte Zelltypen auf weitere Aufgaben hin. Bisher gibt es noch keine Untersuchungen über die Bedeutung von Granzymen während der Infektion mit Würmern.
In der hier vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der Gzm A und B Defizienz auf die Immunantwort von Mäusen während der Infektion mit der Nagerfilarie L. sigmodontis evaluiert. Die Defizienz beider Granzyme beeinflusste die Entwicklung des Wurmes: Gzm AxB KO und Gzm B KO Mäuse zeigten gegenüber WT Mäusen eine verbesserte Abwehr gegen L. sigmodontis, wohingegen die Defizienz von Gzm A zu einer Erhöhung der Wurmlast an Tag 9 p.i. und einer Verkürzung der Larven an Tag 27 p.i. führte.
Im Verlauf der Infektion wurde ein Anstieg der Gzm A- und B-Expression in Lymphozyten der Milz und der Pleurahöhle nachgewiesen. Die höchste Expression beider Granzyme zeigte sich an Tag 9 p.i. durch murine CD19+ B-Zellen. Dieser Befund für murine B-Zellen ist neu und konnte durch Stimulation von naiven Milzzellen mit B-Zellspezifischen Stimuli wie LPS bestätigt werden. Die Expression beider Granzyme hatte keinen direkten Einfluss auf die Vitalität der Lymphozyten am Ort der Infektion. Dennoch zeigten Gzm AxB KO Mäuse eine veränderte zelluläre und humorale Immunantwort, sowohl während der Immunisierung mit einem Modellantigen, als auch während der Infektion mit L. sigmodontis. Gzm AxB KO Mäuse wiesen im Vergleich zu WT Mäusen eine stärkere TH2-Antwort bei gleichzeitiger Verminderung der TH1-spezifischen Zytokinantwort auf. Als Ursache für die Verschiebung der Zytokinantwort konnten jüngere Daten, welche eine Rolle von Gzm B im AICD zeigen, bestätigt werden. Restimulierung von PleC mit Con A induzierte in Gzm AxB KO und WT Mäusen AICD und war in Abwesenheit von Gzm A und B deutlich vermindert. Das Gzm B-abhängige Sterben von CD4+ TH2-Zellen kann somit als Ursache für das unterschiedliche TH1-TH2-Equilibrium in Gzm AxB KO und WT Mäusen angesehen werden.
Neben der veränderten adaptiven Immunität deuten die frühen Unterschiede in der Wurmlast auf eine Beteiligung von Zellen des angeborenen Immunsystems hin. An Tag 7 p.i. war die Anzahl der PleC in Gzm AxB KO Mäusen niedriger als in WT Mäusen. Die Analyse der Genexpression an Tag 7 p.i. zeigte darüber hinaus in Abwesenheit von Gzm A und B eine Verminderung von Makrophagen-Markern. Anhand der zellulären Analyse von Peritonealexudatzellen konnte eine gestörte Wanderung/Reifung von Zellen der angeborenen Immunantwort belegt werden. Nach Injektion von Thioglykolat waren Makrophagen in der Peritonealhöhle von Gzm AxB KO Mäusen im Vergleich zu WT Mäusen weniger ausdifferenziert. Die Reifung der Makrophagen wurde anhand des Markers F4/80 ermittelt.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Gzm defiziente Mäuse eine veränderte Immunantwort, die von Zellen der angeborenen und adaptiven Immunantwort vermittelt werden, aufweisen. Dies hat zur Folge, dass Gzm AxB KO und Gzm B KO Mäuse über eine verbesserte Immunabwehr gegen L. sigmodontis verfügen, wohingegen Gzm A KO Mäuse die Infektion schlechter abwehren können als WT Mäuse. Welche Rolle die einzelnen Zelltypen dabei haben oder ob vielmehr ein Zusammenspiel der Leukozyten zu einem veränderten Phänotyp während der Infektion führt, wird Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.


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