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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-40294
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4029/


Molekulargenetische Untersuchungen des Fanconi Anämie C Gens bei Kindern mit malignen Erkrankungen

Molecular genetic analysis of the Fanconi anaemia C gene in children with malignancies

Clausen, Henning

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SWD-Schlagwörter: Fanconi Anämie, FANCC, Kinder, Paediatrisch , Fanconi-Anämie
Basisklassifikation: 44.81 , 44.67
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schneppenheim, Reinhard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 27.11.2008
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 06.03.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Die Fanconi Anämie geht für die betroffenen Patienten mit einem deutlich erhöhten Malignomrisiko einher. Dieses Risiko ist am ehesten durch die molekularen Grundlagen der Fanconi Anämie zu erklären. Den Fanconi Anämie Proteinen wird eine essentielle Rolle bei der DNA Reparatur zugesprochen. Ein Ausfall dieses zellulären DNA Reparatursystems kann über Chromosomenaberrationen zur Entartung der Zelle führen. Davon ist insbesondere das hämatologische System betroffen, so dass bei einer Vielzahl möglicher Tumoren Leukämien bei Fanconi Anämie Patienten überwiegend auftreten. Ob dieses Malignomrisiko auch für heterozygote Anlageträger von Mutationen der Fanconi Anämie Gene gilt, ist angesichts der widersprüchlichen Forschungsergebnisse in der Literatur bisher unklar geblieben.

Diese Arbeit zeigt anhand der 186 untersuchten Patienten, von denen über 80 % maligne Erkrankungen des hämatologischen Systems hatten, dass generell kein erhöhtes Malignomrisiko für heterozygote Anlageträger im Bereich des Fanconi Anämie C Gens (FANCC) gilt. Die Möglichkeit eines Malignomrisikos bleibt jedoch für einen kleinen Teil der hier untersuchten Patienten bestehen. Hierbei stehen die neu beschriebenen Mutationen des FANCC bei 2 Patienten mit akuten myeloischen Leukämien (AML) und 2 weiteren Patienten mit akuten lymphatischen Leukämien vom T-Zelltyp (T-ALL) sowie das Auftreten einer bereits bekannten FANCC Mutation bei 1 von 56 untersuchten Neuroblastompatienten im Vordergrund. Für diese Hypothese sprechen auch die neu beschriebenen Mutationen im Bereich des FANCC bei 2 Leukämiezellinien. Das Auftreten der bekannten Polymorphismen p.S26F im Exon 1 und p.D195V im Exon 6 des FANCC stellt kein signifikant erhöhtes Risiko für die Entstehung einer malignen Erkrankung dar. Ein signifikanter Unterschied zwischen Patienten- und Normalkollektiv fand sich in dieser Arbeit bei der statistischen Auswertung für Heterozygotie im Intron 11 Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP rs4647534). Der Anteil Heterozygoter war unter den gesunden Probanden größer. Die Allelfrequenzen waren dagegen in beiden Gruppen nicht signifikant verschieden.

Die Aussage, dass heterozygote FANCC Anlageträger ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer malignen hämatologischen Erkrankung haben, wird durch die Ergebnisse in dieser Arbeit nicht wesentlich gestützt. Es bleibt abzuwarten, wie zukünftige Studien dieses Risiko einschätzen werden und ob die Aufklärung der zugrunde liegenden zellulären Funktionen des Fanconi Anämie C Genproduktes dazu beitragen kann.


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