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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-40473
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4047/


Neue Entwicklungen der „lock-in“-modifizierten cycloSal-Nucleosidmonophosphate

Vukadinovic-Tenter, Dalibor

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Prodrug , Pronucleotid , antiviral , Organische Synthese , HPLC
Freie Schlagwörter (Englisch): Prodrug , Pronucleotide , antiviral , organic synthesis , HPLC
Basisklassifikation: 58.29 , 35.52 , 35.65
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Meier, Chris (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 09.01.2009
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 10.03.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Im Rahmen dieser Arbeit wurden drei unterschiedliche Gruppen von „lock-in“-modifizierten cycloSal-d4TMPs synthetisiert und untersucht: estermodifizierte Pronucleotide mit C2-Alkylspacer, estermodifizierte Prodrugs mit verlängertem Alkyllinker sowie carbamatfunktionalisierte cycloSal-NMPs, ebenfalls mit C2-Alkylspacer.
Zunächst wurden „lock-in“-modifizierte cycloSal-d4TMPs 38a-c, 42a und 43a-b mit C2-Spacer über eine lineare Syntheseroute dargestellt und die Diastereomerengemische von 3-AcEt-cycloSal-d4TMP 38a und 3 MePr-cycloSald4TMP 42a in die jeweiligen Diastereomere 3-AcEt 38a fast, 3-AcEt 38a slow, 3-MePr 42a fast und 3-MePr 42a slow getrennt. Untersuchungen ihres Hydrolyseverhaltens in verschiedenen Medien (PBS, humane T-Lymphozyten- und Mäuseleber-Extrakte) sowie ihrer antiviralen Aktivität ergaben deutliche Unterschiede in ihren Eigenschaften. So wiesen die beiden slow-Isomere in der Regel doppelt so hohe Stabilitäten wie die fast-Isomere auf. Für die 3-AcEt-Verbindungen 38a konnte eine enzymatische Metabolisierung nachgewiesen werden, die für die umgekehrten Ester, 3-MePr 42a überraschenderweise nicht.
Für die zweite Gruppe, die cycloSal-Pronucleotide 37a-b, 44a-b, 45, 46a-b und 122 mit verlängerter Alkylkette als Spacer musste zunächst eine neue Syntheseroute etabliert werden. Zentraler Schritt hierbei war eine Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplungsreaktion, die vor der Übertragung auf die Prodrug-Synthesen in zahlreichen Testreaktionen optimiert wurde. Auf diesem Wege ist es erstmals gelungen, „lock-in“-modifizierte cycloSal-d4TMPs mit verlängerter Spacerkette darzustellen.
Die Evaluation der neuen Pronucleotide hinsichtlich ihrer antiviralen Eigenschaften ergab eine drastische Verschlechterung gegenüber den Verbindungen mit C2-Alkylspacer. Die Bestimmung der Hydrolysehalbwertszeiten in PBS ergab für die 3 Isomere eine deutliche Steigerung der Stabilitäten; die 5-Isomere lieferten diesbezüglich uneinheitliche Resultate. In humanen T-Lymphozyten-Extrakten wiesen beide Isomere keine verbesserten Substrateigenschaften auf, sodass entsprechend keine enzymatische Metabolisierung der Estergruppen stattfand. Im dritten Medium, den Mäuseleberzell-Extrakten, wurden beide Benzylester mit C4-Linkerkette 44a und 46a im Gegensatz zu allen anderen Verbindungen innerhalb von wenigen Minuten nahezu komplett enzymatisch gespalten!
Schließlich wurde mit den carbamatfunktionalisierten cycloSal-d4TMPs erstmalig ein „lock-in“-modifiziertes cycloSal-Prodrugssystem zum Zwecke der Freisetzung einer positiven Ladung nach erfolgreicher enzymatischer Umsetzung entwickelt. Auch hierbei war die Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplungsreaktion das zentrale Element der konvergenten Synthese. Die Untersuchungen dieser Prodrugs in PBS lieferten erstaunlicherweise vergleichsweise geringe Stabilitäten. Für die Zellextrakte ergab sich, dass die Pronucleotide 39 und 47a keine Substrate für eine enzymatische Metabolisierung darstellten. Die Bestimmung der antiviralen Eigenschaften der Prodrugs 39, 40 und 47a offenbarte eine leichte Verschlechterung im Vergleich zu den estermodifizierten Verbindungen mit C2-Spacer.

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