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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-40502
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4050/


Strukturvariationen von Glykolohydrazonoestern mit potentieller antiplasmodialer Aktivität

Structure modifications of glycolohydrazonates with potential antiplasmodial activity

Meurer, Ronald

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SWD-Schlagwörter: Malaria , Malaria tropica , Organische Synthese , Struktur-Aktivitäts-Beziehung , Heterocyclische Verbindungen
Freie Schlagwörter (Deutsch): Glykolohydrazonoester , Thionoester , Amidrazone , bifunktionelle Hydrazonate
Freie Schlagwörter (Englisch): Glycolohydrazonate , Thionoester , Amidrazones , bifunctional hydrazonates
Basisklassifikation: 35.52
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Geffken, Detlef (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 16.01.2009
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 10.03.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Darstellung verschiedenartiger alpha-Hydroxyglykolohydrazonaten sowie alpha-Hydroxyglykolohydroximaten, welche hinsichtlich einer potenziellen antiplasmodialen Aktivität getestet werden sollten. Die Abwandlungen der antiplasmodialen Leitstruktur zur Erschließung neuer (E/Z)-N´-(1-Alkoxy-2-hydroxy-alkyl-1-yliden)-hydrazin-carbonsäureester sollten zum Verständnis der Struktur-Aktivitäts-Beziehung beitragen.
Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde ein ergiebiges Syntheseverfahren zur Gewinnung der (E/Z)-N´-(1-Alkoxy-2-hydroxy-alkyl-1-yliden)-hydrazin-carbonsäureestern entwickelt. Obschon sich die (E/Z)-N´-(1-Alkoxy-2-hydroxy-alkyl-1-yliden)-hydrazin-carbonsäureestern durch die Reaktion von alpha-Hydoxyimidoesterhydrochloriden mit Carbazaten darstellen ließen, konnte hierbei die Entstehung eines Konkurrenzproduktes beobachtet werden.
Einen selektiveren Weg bietet die Umsetzung der Thiocarbonsäure-O-ester, welche durch die Sulfhydrolyse der alpha-Hydoxyimidoester-hydrochloride erschlossen wurden, mit Carbazaten, wodurch die Glykolohydrazonate in Ausbeuten von 67-87% resultierten.
Weitere alpha-Hydroxyglykolohydrazonate sowie alpha-Hydroxyglykolohydroximate konnten durch diese Darstellung erschlossen werden.
Die Umsetzung von O-unsubstituierten alpha-Hydroxyglykolohydroximate mit Isocyanaten in Gegenwart von DMAP liefert in Ausbeuten von 69-75% die (E/Z)-Alkyl-/Aryl-N-alkyl-/arylcarbamoyloxy-2-hydroxy-2-(alkyl/aryl)-propanimidate.
Die basenkatalysierte Umsetzung der (E/Z)-N´-(1-Alkoxy-2-hydroxy-alkyl-1-yliden)-hydrazin-carbonsäureestern liefert unter Wärmeeinwirkung infolge einer intramolekularen Cyclisierung die 5-Alkoxy-6-alkyl-6-phenyl-3,6-dihydro-[1,3,4]-oxadiazin-2-one.
Die mikrowellenunterstützte Cyclisierung ging mit wesentlich kürzeren Reaktionszeiten sowie höheren Ausbeuten einher.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden N-substituierte Amidrazone sowie N-substituierte Amidoxime hergestellt. Hierfür wurden die alpha-Hydroxyimidoester-hydrochloride mit Hydrazinen bzw. Hydroxylaminen umgesetzt. Durch die Verwendung aprotischer Lösungsmittel wie Dichlormethan konnte die Entstehung von Konkurrenzprodukten auf ein Minimum reduziert werden.
Durch die Reaktion der alpha-Hydroxyimidoester-hydrochloride mit Hydrazinhydrat konnten unsubstituierte Amidrazone gewonnen werden, welche sich mit Carbonylverbindungen zu den N-Alkyl-/aryl-2-hydroxy-2-aryl-propanamidrazone umsetzen ließen.
Ausgewählte Vertreter jeder Substanzklasse wurden auf eine potenzielle antiplasmodiale Wirkung untersucht. Einige Vertreter der (E/Z)-N´-(1-Alkoxy-2-hydroxy-alkyl-1-yliden)-hydrazincarbonsäureestern zeigten eine deutlich größere prozentuale Hemmung als die Leitstruktur. Die aktivsten Vertreter dieser Stoffklasse wiesen IC50-Werte von 0.6 sowie 1.1 µm auf.
Die Durchführung der Testreihen erfolgte in Kooperation mit dem Bernhard-Nocht- Institut in Hamburg.

Kurzfassung auf Englisch: The aim of this thesis was to investigate the structure-activity of antiplasmodial active alpha-hydroxyglycolohydrazonates as well as alpha-hydroxyglycolohydroximates. For this purpose, a series of novel analogs of the leadstructure had to be synthesized.
In the first part of this work a high-yielding synthetic method for (E/Z)-N´-(1-alkoxy-2-hydroxy-2-aryl-alkylidene)-hydrazinecarboxylic acid esters by reacting alpha-hydroxyimidoesterhydrochlorides with carbazates, is described.
More selectively the targeted glycolohydrazonates were obtained by reaction of the thiocarboxylic O-esters with carbazates in 67-87 % yield.

By this route also alpha-hydroxyglycolohydrazonates as well as alpha-hydroxyglycolohydroximates have been accessible.

The reaction of O-unsubstituited alpha-hydroxyglycolohydroximates with isocyanates in the presence of DMAP furnished (E/Z)-alkyl-/aryl-N-alkyl-/arylcarbamoyloxy-2-hydroxy-2-(alkyl/aryl)-propanimidates in yields between 69-75%.
The base catalyzed cyclization of (E/Z)-N´-(1-alkoxy-2-hydroxy-2-phenyl-alkylidene)-hydrazinecarboxylic acid esters provided 5-alkoxy-6-alkyl-6-phenyl-3,6-dihydro-[1,3,4]-oxadiazin-2-ones.
N-Substituted amidrazones and N-substituted amidoximes were prepared from alpha-hydroxyimidoester hydrochlorides with hydrazines and hydroxylamines, respectively.
Furthermore, alpha-hydroxyimidoester hydrochloride was reacted with hydrazine hydrate to give the amidrazones, which were subsequently reacted with aldehydes/ ketones to afford N-alkyl-/aryl-2-hydroxy-2-aryl-propanamidrazones.
Of the prepared novel compounds, a representative selection was tested, but only the the (E/Z)-alpha-hydroxycarbazone-esters (21) showed significant antimalarial activity. Some IC 50 values showed a lower value than 2.0 µM.
The biological testing was performed in collaboration with the Bernhard-Nocht-Insitute in Hamburg.

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