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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-40565
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4056/


1,4-Additionen deprotonierter alpha-Aminonitrile und alpha-(Alkylidenamino)-nitrile

1,4-Additions of Deprotonated alpha-Aminonitriles and alpha-(Alkylideneamino)-nitriles

Bergner, Ines

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Freie Schlagwörter (Deutsch): 1,4-Additionen , Umpolung , alpha-Aminonitrile , alpha-(Alkylidenamino)-nitrile
Freie Schlagwörter (Englisch): 1,4-additions , umpolung , alpha-aminonitriles , alpha-(alkylideneamino)-nitriles
Basisklassifikation: 35.52
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Opatz, Till (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 13.03.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 24.03.2009
Kurzfassung auf Deutsch: In vielen Naturstoffen wird das Strukturelement des Pyrrols gefunden. Zudem sind vielseitige Anwendungen von Pyrrolderivaten in den Materialwissenschaften und in der Medizin bekannt. Ziel dieser Arbeit war es, ausgehend von alpha-Aminonitrilen und alpha-(Alkylidenamino)-nitrilen neue modulare Synthesen von Stickstoffheterocyclen – insbesondere von Pyrrolen – zu entwickeln. Es konnte gezeigt werden, dass sich alpha-Aminonitrile mit alpha,beta-ungesättigten Carbonylverbindungen zu trisubstituierten Pyrrolen umsetzen lassen: Je nach Substitutionsmuster können zunächst nach einer TiCl4-katalysierten Kondensationsreaktion cyclische Cyanopyrroline oder offenkettige Imine erhalten werden, die nach Basenzugabe im folgenden Reaktionschritt intramolekular ebenfalls zu Cyanopyrrolinen cyclisieren. Basische Eliminierung von HCN liefert die Pyrrole in moderaten Ausbeuten. Im Vergleich zu alpha-Aminonitrilen lassen sich alpha-(Alkylidenamino)-nitrile aufgrund der Bildung eines intermediär stabilisierten Azaallylanions sehr viel leichter deprotonieren. Konjugierte Addition dieser Azaallylanionen an Elektrophile mit einer potentiellen Abgangsgruppe, wie es zum Beispiel in Nitroolefinen der Fall ist, erlauben die regioselektive Darstellung 2,3,4,5-tetrasubstituierter Pyrrole. Anstelle konventionellen Heizens kann auf auf den Einsatz von Mikrowellenstrahlen zurückgegriffen werden (DMF, Cs2CO3, 100°C), der die Reaktionszeit erheblich verkürzt (vollständige Umsetzung nach zwei Minuten) und zu verbesserten Ausbeuten führt. Da die Pronucleophile aus zwei Aldehyden und das Elektrophil in einer Henry-Reaktion aus einem Nitroalkan und einem Aldehyd gefolgt von Wassereliminierung leicht zugänglich sind, stellt die entwickelte Methode eine modulare Synthese für hochsubstituierte Pyrrole dar. Ein Vorläufer des für die Pharmaindustrie sehr bedeutenden Wirkstoffes Atorvastatin (Lipitor®, Sortis®) konnte ebenfalls regioselektiv aus einem alpha-(Alkylidenamino)-nitril und N,3-Diphenylpropiolamid in einer Ausbeute von 40% hergestellt werden. Die Synthese von Indolizidinen und Pyridinderivaten aus alpha-(Alkylidenamino)-nitrilen stellt einen weiterer Aspekt dieser Arbeit dar.
Kurzfassung auf Englisch: Pyrroles are found as key structural elements in a vast number of natural products. In addition, pyrrole derivatives have found broad application in medicine and materials science. Therefore, modular syntheses of N-heterocycles, – especially pyrroles – starting from alpha-(alkylideneamino)nitriles or alpha-aminonitriles were the main goal of this thesis. A straightforward access to trisubstituted pyrroles by conversion of N-unsubstituted alpha-aminonitriles and alpha,beta-unsaturated ketones is presented: Depending on the substitution pattern, either a cyclic cyanopyrroline or an open chain condensation product, which easily cyclizes in the following step, is obtained by treatment of the reactants with TiCl4 and NEt3. The additional base-induced elimination of HCN furnishes pyrroles in moderate yields. alpha-(Alkylideneamino)nitriles are significantly more CH-acidic than alpha-aminonitriles and can already be deprotonated with the amidine base DBU. The conjugate addition of the resulting stabilized azaallyl anions to electrophiles with potential leaving groups, e.g. nitroolefins, allows the regioselective synthesis of 2,3,4,5-tetrasubstituted pyrroles. Microwave irradiation (DMF, Cs2CO3, 100°C) increases the rate of the pyrrole synthesis compared to conventional heating (complete conversion within two minutes). Since the pronucleophiles can be obtained from two aldehydes and the electrophiles can be prepared by condensation of an aldehyde and a nitroalkane (Henry reaction) followed by elimination of water, the reported method represents a highly modular synthesis of the pyrrole ring that is amenable to the combinatorial variation of all four substituents. A precursor of the top-selling drug atorvastatin (Lipitor®, Sortis®) is regioselectively synthesized in 40% yield starting from N,3-diphenylpropiolamide and an alpha-(alkylidenamino)nitrile. Indolizidines and pyridines have been prepared from alpha-(alkylideneamino)nitriles as well.

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