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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-40766
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4076/


LDL-Cholesterin als potenzieller Regulator der Cholesterin-induzierbaren Bindung von Annexin 6 an späte Endosomen

LDL-cholesterol as a potential regulator of cholesterol-mediated binding of Annexin 6 on late endosomes

Strosina, Heide

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SWD-Schlagwörter: Annexin VI , Cholesterin
Freie Schlagwörter (Deutsch): Endosomen
Basisklassifikation: 42.13
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Beisiegel, Ulrike (Prof. Dr. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.01.2009
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 07.04.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Annexin 6 gehört zu einer Familie konservierter Proteine, die Ca2+-abhängig an Phospholipide bindet. An der Zelloberfläche stimuliert Annexin 6 die LDL-Rezeptor-abhängige Endocytose. Innerhalb des endosomalen Membrantransports stimuliert Annexin 6 das targeting von LDL in die Lysosomen. Dies geht einher mit einer Translokation von Annexin 6 in prelysosomale Zellkompartimente. Da neuere Arbeiten auf einen Einfluss von Cholesterin bei der intrazellulären Lokalisation von Annexinen schließen lassen, wurde in dieser Arbeit der Einfluss von LDL- Cholesterin auf die Lokalisation von Annexin 6 untersucht.
Im ersten Teil der Arbeit wurde ein experimentelles System etabliert, dass Studien zur Lokalisation von Annexin 6 in Abhängigkeit unterschiedlicher Cholesterin-konzentrationen in endosomalen Kompartimenten erlaubte. Dazu wurde der Wirkstoff U18666A verwendet, welcher die Degradation von LDL und den Abtransport von LDL-Cholesterin aus Lysosomen inhibiert. Subzelluläre Fraktionierungen, Immunfluoreszenzmikroskopie und biochemische Analysen bestätigten eine drastische Cholesterinakkumulation in späten Endosomen von Kontroll- und Annexin 6 überexprimierenden CHO-Zellen. Während in unbehandelten Zellen das Annexin 6 vor allem im Cytosol, der Plasmamembran und in frühen Endosomen lokalisiert ist, kommt es nach U18886A-induzierter Cholesterinakkumulation zu einer Translokation von Annexin 6-Proteinen in späte Endosomen. Westernblot-Analysen endosomaler Membranfraktionen bestätigten diese Ergebnisse. In vitro Bindungstudien von frühen und späten Endosomen (+/- Cholesterin) und rekombinanten Annexin 6 zeigen ebenfalls eine erhöhte Membranbindung von rekombinantem Annexin 6 vor allem an cholesterinreiche späten Endosomen. Im Gegensatz reduziert der Cholesterin Entzug die Membranaffinität von Annexin 6. Studien mit einer C-terminal-Annexin 6-Deletionsmutante weisen darauf hin, dass die Cholesterin-sensitive Bindung von Annexin 6 über seinen N-terminalen Teil vermittelt wird.
Zusammenfassend deuten diese Experimente darauf hin, dass die Konzentration und Verteilung des zellulären Cholesterins die Lokalisation und Reorganisation Calcium-abhängiger und -unabhängiger Pools von Annexin 6 beeinflusst.

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