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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-41064
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4106/


Entwicklung eines strukturbasierten de-novo-Design-Verfahrens und chemischer Fragmenträume für den rationalen Wirkstoffentwurf

Degen, Jörg

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SWD-Schlagwörter: Bioaktive Verbindungen , De-Novo-Synthese , Wirkstoff-Rezeptor-Bindung , Softwarewerkzeug , Molekulardesign , Modellgetriebene Entwicklung
Freie Schlagwörter (Englisch): de-novo-design, receptor-ligand-interactions, computer-aided molecular design, model-driven software development, chemical fragment spaces
Basisklassifikation: 30.30 , 35.06 , 44.42 , 54.52 , 54.76
Institut: Informatik
DDC-Sachgruppe: Informatik
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Rarey, Matthias (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 04.02.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 28.04.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Seit der Entwicklung von Medikamenten im Rahmen des rationalen Wirkstoffentwurfs stehen Wissenschaftler vor der Herausforderung, kleine Moleküle mit vielversprechenden strukturellen Motiven zu identifizieren und daraus neue pharmakologisch aktive Verbindungen zu entwickeln. Die Anzahl der prinzipiell möglichen Verbindungen, das chemische Universum, ist allerdings unendlich groß. Gleichzeitig ist die Abdeckung eines hinreichend großen Teils des chemischen Raums notwendig, um neue und bis dato unerforschte Strukturen zu identifizieren. Durch die Verwendung von Fragmenträumen lässt sich ein großer Teil des chemischen Raums in einer kombinatorischen Weise repräsentieren. Durch die Kombination mit computergestützten Verfahren für das de-novo-Design lassen sich gleichzeitig effiziente Suchalgorithmen realisieren.

Die Ableitung von physikochemischen und geometrischen Randbedingungen aus der Bindetasche eines Proteins erlaubt dabei eine umfangreichere Behandlung spezifischer Aspekte der Leitstruktursuche und -optimierung, denen mit typischen ligandbasierten Methoden nur unzureichend Rechnung getragen werden kann. Die meisten Programme für strukturbasiertes de-novo-Design verwenden allerdings abstrahierte Bausteine zur Erzeugung von Molekülen und berücksichtigen deshalb essenzielle Gesichtspunkte der synthetischen Zugänglichkeit sowie pharmakologische Kriterien nur unzureichend.

Das im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Software-Werkzeug FlexNovo arbeitet hingegen direkt mit Fragmenten und adaptiert die chemischen Modelle für molekulare Wechselwirkungen und strukturelle Flexibilität sowie den inkrementellen Aufbaualgorithmus des Docking-Programms FlexX. Dabei erzeugt FlexNovo Moleküle in der Bindetasche eines Proteins unter Berücksichtigung multipler Randbedingungen. Dazu zählen Pharmakophore, physikochemische Eigenschaften, Kriterien für die Geometrie der erzeugten Bindungsmodi sowie Parameter zur Steuerung der strukturellen Diversität.

Mit FlexNovo werden vielseitige pharmazeutisch relevante Anwendungsstudien durchgeführt. In allen Fällen kann FlexNovo Moleküle erzeugen, die eine hohe Komplementarität zur jeweiligen Proteinbindetasche aufweisen und nahezu alle wichtigen Pharmakophor-Bedingungen erfüllen. Vergleiche zu bekannten Inhibitoren zeigen, dass zentrale chemische Motive reproduziert und sinnvolle strukturelle Ersetzungen vorgeschlagen werden. Die Analysen der physikochemischen Eigenschaften und Werte für die synthetische Zugänglichkeit ergeben, dass die Ergebnisse wichtige pharmakologische Eigenschaften erfüllen und synthetisch leicht herstellbar sind.

Auf Basis der gewonnenen Erkenntnisse wird ein verbessertes Regelwerk für die Modellierung chemischer Fragmenträume entworfen. Der neu entwickelte BRICS-Ansatz erweitert und präzisiert bestehende Konzepte in vielerlei Hinsicht und wird zur Erstellung mehrerer Fragmenträume verwendet. Diese zeichnen sich durch eine breite Anwendbarkeit aus und die zugrunde liegenden Fragmente repräsentieren sowohl bekannte Inhibitoren als auch kommerziell sowie öffentlich zugängliche Moleküle wesentlich besser, als dies mit bisherigen Ansätzen möglich ist.

Das im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Software-Paket FlexNovo und die BRICS-Fragmenträume werden bereits erfolgreich von mehreren akademischen Partnern sowie in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt.
Kurzfassung auf Englisch: Ever since the first rational approaches for the discovery of lead structures were applied, it has been a challenge for scientists to assess, generate and combine promising structural motifs to form new and potent chemical entities. In this context, researchers are confronted with the tremendous size of the chemical universe. At the same time, the coverage of a reasonable amount of chemical space is crucial for the identification of novel and so-far unknown structures. Fragment spaces allow for modeling of the chemical space in a combinatorial way. In combination with computational methods for de novo design, this enables for using efficient search strategies.

In the context of lead identification and optimization, the deduction of physicochemical and geometrical constraints from a protein's active site allows for a much more elaborate consideration of all the different aspects in the context of structure generation than this would be possible with ligand-based approaches. However, most of the programs for structure-based de novo design employ only very general rules for the generation of compounds. Thus, they cannot appropriately consider the aspects of synthetic accessibility and pharmacologically relevant information.

By contrast to earlier approaches for de novo design, the FlexNovo approach presented here treats fragments in a more comprehensive way. It works directly on fragments themselves, rather than using abstract molecular structures. FlexNovo is based on the molecular-docking software FlexX, employs its incremental construction algorithm, and uses the same chemical models and scoring functions. Additionally, several filters based on pharmacophore and geometric information as well as physicochemical property and diversity filter criteria are integrated directly in the build-up process.

FlexNovo has been used to design potential inhibitors for several targets of pharmaceutical interest. The results obtained show that FlexNovo is able to generate diverse sets of molecules that are highly complementary to the individual target proteins. These molecules exhibit drug-like properties, are synthetically well accessible and have reasonable predicted binding orientations. The results, including those for an automated similarity analysis, indicate that FlexNovo reproduces structural motifs and offers reasonable structural alternatives. At the same time, the predicted binding modes mimic the corresponding ones from known active structures.

Based on these findings, a new and improved set of rules has been developed for the generation of fragments and the specification of the corresponding fragment spaces. The newly developed approach BRICS incorporates the underlying medicinal chemistry concepts more comprehensively with respect to multiple aspects. BRICS has been used to generate several fragment spaces that can serve as basis for different molecular design objectives. The BRICS fragment spaces significantly raise the quality of the results with respect to the similarity of the generated molecules compared to existing inhibitors or compounds from vendor catalogues.

The FlexNovo software package and the BRICS fragment spaces have been successfully used and are readily integrated in the research process of several academic groups as well as partners from pharmaceutical industry.

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