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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-41429
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4142/


Bedeutung der Myeloperoxidase für die Migration neutrophiler Granulozyten

Regulation of neutrophil motility by myeloperoxidase

Klinke, Anna

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SWD-Schlagwörter: Kardiologie , Peroxidase , Leukozyt , Leukotaxis
Freie Schlagwörter (Deutsch): Myeloperoxidase , Inflammation
Basisklassifikation: 44.45 , 44.85
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Duchstein, Hans-Jürgen (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 15.05.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 09.06.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Bedeutung der Myeloperoxidase für die Migration neutrophiler Granulozyten

Zusammenfassung
Polymorphkernige neutrophile Granulozyten (PMN) sind wichtige Protagonisten der angeborenen Immunantwort mit der Fähigkeit zur Migration und Extravasation - einer notwendigen Voraussetzung zur Pathogenabwehr. Anhaltende oder dysregulierte Migration der Granulozyten jedoch trägt zur Entwicklung vaskulär inflammatorischer Prozesse bei und ist somit kausal verknüpft unter anderem mit der Pathophysiologie der koronaren Herzkrankheit, der Herzinsuffizienz und von Reperfusionsschäden nach Ischämie. Die Migration der Granulozyten ist bisher etabliert als eine durch Chemotaxine induzierte, komplexe, energieabhängige Kaskade aus endothelialem Rollen, Adhäsion, Aktivierung, Diapedese und chemotaktischer Motilität. Die Aktivierung der PMN geht einher mit der Sezernierung der leukozytären Peroxidase Myeloperoxidase (MPO), welche aufgrund der Generierung mikrobizider Spezies primär als granulozytärer Effektor der Pathogenabwehr betrachtet wurde. In jüngerer Zeit rückten zunehmend auch pro-inflammatorische Eigenschaften des Enzyms in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses: So bindet MPO mit hoher Affnität an die Gefäßwand und akkumuliert im subendothelialen Raum, wo das Enzym katalytisch aktiv verbleibt. Ferner bindet MPO an die Oberfläche der PMN selbst, was zu deren Aktivierung führt. Entsprechend entstand die Hypothese, dass MPO die Migration neutrophiler Granulozyten modulieren könnte.
In-vitro-Studien brachten MPO-induzierte, stark gerichtete Chemotaxis der PMN hervor, welche von der katalytischen Aktivität des Enzyms losgelöst war. Dieses Phänomen war unabhängig von intrazellulären Signalkaskaden, zytoskelletären Rearrangements sowie jeglicher energieabhängiger Vorgänge. Es unterlag vielmehr elektrostatischer Interaktion zwischen der kationischen MPO und der anionischen Granulozyten-Oberfläche in Abhängigkeit des Integrins CD11b.
Hepatische Ischämie mit anschließender Reperfusion im Mausmodell brachte signifikant stärkere Akkumulation neutrophiler Granulozyten in der Leber der Wildtyp-Maus als in der MPO-defizienten Maus hervor. Die intraportale Injektion von MPO provozierte in der Wildtyp-Maus deutliche hepatische Granulozyten- Infiltration, die in der CD11b-defizienten Maus ausblieb. Diese Daten identifizieren eine bisher nicht gekannte, chemoattraktive Eigenschaft der MPO und zeigen gleichzeitig einen neuen Mechanismus granulozytärer Motilität auf. Damit wird die Bedeutung der MPO für vaskulär inflammatorische Prozesse maßgeblich erweitert, wirkt das vaskulär akkumulierte Enzym doch nicht nur durch katalytische Mechanismen, sondern provoziert durch Attraktion der Granulozyten, die ihrerseits zytotoxische Mediatoren hervorbringen, noch eine Potenzierung seiner pro-inflammatorischen Eigenschaften.
Kurzfassung auf Englisch: Role of myeloperoxidase for migration of polymorphonuclear neutrophils

Summary
Migration of polymorphonuclear neutrophils (PMN) is a key mechanism of innate immunity and plays an important role in host defense. It is accepted that migration of PMN is a principal prerequisite of vascular-inflammatory processes and is causally linked to a broad range of disease including coronary artery disease, ischemia/reperfusion injury and heart failure.
So far, PMN migration is primarily viewed to be a chemokine-induced cascade of neutrophil rolling, adhesion, spreading, diapedesis and chemotactic agitation. PMN activation implies the sequestration of myeloperoxidase (MPO), a heme protein catalyzing the generation of microbicidal species. Having long been regarded as a central protagonist in host defense, the enzyme’s proinflammatory rather than its microbicidal properties attract increasing attention.
Given that MPO avidly binds to the vessel wall on the one hand and binds to the neutrophil surface on the other, it was hypothesized that MPO is also capable of modulating neutrophil migration.
The investigation of neutrophil chemotaxis in-vitro revealed MPO-induced and highly directed PMN-motility, which proved to be independent of the enzyme’s catalytic activity and irrespective of intracellular, energy-consuming signaling cascades. In fact, MPO-mediated motility appeared to reflect electrostatic interactions between the cationic MPO and the anionic neutrophil surface with contribution of the neutrophil integrin CD11b.
A mouse model of hepatic ischemia with subsequent reperfusion revealed significantly enhanced neutrophil accumulation in liver tissue of wildtype-mice in comparison to MPO-deficient mice. Furthermore, intraportal injection of MPO induced profoundly increased hepatic neutrophil infiltration in wildtype-mice, whereas CD11b-deficient mice exhibited no effect of MPO.
These data not only disclose a so far unrecognized, chemoattractive property of MPO, but also depict a so far undescribed mechanism of neutrophil motility. Thus, the attraction of neutrophils to the vessel wall extents the impact of MPO on vascular inflammation and further extents the enzyme’s proinflammatory properties.

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