MOLEKULARGENETISCHE GRUNDLAGEN DER FAMILIÄREN RENALEN GLUKOSURIE

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurden 25 Indexpatienten aus 23 Familien mit familiärer renaler Glukosurie auf Mutationen des SGLT2-Gens untersucht. Dafür wurden alle Exons und die jeweils flankierenden Intronregionen von SGLT2 mittels PCR amplifiziert und dann nach der Kettenabbruchsmethode sequenziert. Gefundene Sequenzveränderungen wurden über eine Heteroduplexbildung oder durch Restriktionsenzymverdau bestätigt. Ein Zusammenhang zwischen familiärer renaler Glukosurie und dem tubulären Transporter SGLT2 wurde erstmals gezeigt. Bei 23 Indexpatienten wurden insgesamt 21 verschiedene Mutationen gefunden. Davon traten die meisten nur in einzelnen Familien auf. Ausnahmen waren eine splice-site Mutation, die in fünf verschiedenen Familien, und eine 12 Basenpaare betreffende Deletion, die in zwei Familien, nachgewiesen wurden. Dreizehn Indexpatienten waren homozygot oder compound-heterozygot für eine SGLT2-Mutation. Dies war assoziiert mit einer schweren Glukosurie mit einer Ausscheidung von 14,6 - 202 g/1,73m2/d. Bei den Indexpatienten mit einer milden Glukosurie <10 g/1,73m2/d fand sich jeweils nur ein mutiertes Allel. Die heterozygoten Familienmitglieder von FRG-Patienten zeigten eine maximale renale Glukoseausscheidung von 4,8 g/1,73m2/d. Bei mehreren von ihnen lag die Glukoseausscheidung aber im Normbereich. Zusammenfassend können wir feststellen, dass durch die Ergebnisse dieser Arbeit erstmals gezeigt werden konnte, dass SGLT2 eine wesentliche Rolle bei der tubulären Rückresorption filtrierter Glukose spielt. Hinsichtlich der gefundenen SGLT2 Mutationen fand sich eine deutliche Genotyp-Phänotyp-Korrelation, die Schweregrad der Glukosurie und vermutlich auch den in Titrationsstudien bestimmten Subtyp einer familiären renalen Glukosurie gut erklären kann. Es fanden sich allerdings einzelne Patienten mit familiärer renaler Glukosurie, bei denen der gefundene SGLT2-Genotyp nicht alle Phänomene erklärt, so dass die Rolle anderer Glukosetransporter am Nierentubulussystem offen bleibt. Die gefundenen Ergebnisse beschreiben die familiäre renale Glukosurie als angeborene autosomal-kodominante Störung mit unterschiedlicher Penetranz.

The role of SGLT2 (the gene for a renal sodium-dependent glucose transporter) in renal glucosuria was evaluated. Therefore, its genomic sequence and its intron-exon organization were determined, and 23 families with index cases were analyzed for mutations. In 21 families, 21 different SGLT2 mutations were detected. Most of them were private; only a splice mutation was found in 5 families of different ethnic backgrounds, and a 12-bp deletion was found in two German families. Fourteen individuals (including the original patient with ’renal glucosuria type 0') were homozygous or compound heterozygous for an SGLT2 mutation resulting in glucosuria in the range of 14.6 to 202 g/1.73 m2/d (81 - 1120 mmol/1.73 m2/d). Some, but not all, of their heterozygous family members had an increased glucose excretion of up to 4.4 g/1.73 m2/d (24 mmol/1.73 m2/d). Likewise, in index cases with glucosuria below 10 g/1.73 m2/d (55 mmol/1.73 m2/d) an SGLT2 mutation, if present, was always detected in the heterozygous state. We conclude that SGLT2 plays an important role in renal tubular glucose reabsorption. Inheritance of renal glucosuria shows characteristics of a codominant trait with variable penetrance