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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-41903
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4190/


4-Funktionalisierte 1,3-Oxazinan-2-one, N´-Alkyliden-3-hydroxy-propanhydrazonamide und ß-Hydroxyhydrazonate als Leitstrukturen neuer antiparasitärer Wirkstoffe

4-Functionalized 1,3-oxazinan-2-ones, N´-alkylidene-3-hydroxypropanehydrazonamides and ß-hydroxyhydrazonates as novel lead structures for antiparasitic drugs

Khankischpur, Mehdi

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SWD-Schlagwörter: Organische Synthese , Oxazine , Biologische Aktivität , Plasmodium falciparum
Freie Schlagwörter (Deutsch): Stickstoffhaltige Heterozyklen , Imidoester , Pinner-Reaktion , Zyklisierung
Freie Schlagwörter (Englisch): Nitrogen containing heterocycles , imidates , Pinner reaction , cyclisation
Basisklassifikation: 35.52 35.5
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Geffken, Detlef (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.06.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 09.07.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese, Analytik und der Messung der biologischen Aktivität von 4-funktionalisierten 1,3-Oxazinan-2-onen, N´-Alkyliden(aralkyliden)-3-hydroxy-propanhydrazonamiden und ß-Hydroxy-hydrazonaten. Im Rahmen von Strukturmodifikationen zweier Leitsubstanzen wurden 4-funktionalisierte 1,3-Oxazinan-2-one und ß-Hydroxy-hydrazonate zur Testung auf Anti-Malaria-Aktivität synthetisiert. Darüber hinaus war es von Interesse, offenkettige Vertreter der N´-Alkyliden(aralkyliden)-3-hydroxy-propanhydrazonamide zu synthetisieren, um diese ebenfalls hinsichtlich ihrer antiplasmodialen Eigenschaften zu untersuchen. Der erste Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese von ringerweiterten 4-funktionalisierten 1,3-Oxazinan-2-onen, die eine Weiterentwicklung der 1,3-Oxazolidin-2-one darstellen. Dabei wurde ein Syntheseweg entwickelt, der die Stoffklasse der 4-Alkoxy-5,6-dihydro-2H-1,3-oxazin-2-one 5 als gemeinsame Zwischenverbindung nutzt:
In einer Pinner-Reaktion wurden aus ß-Hydroxy-carbonitrilen 2 und verschiedenen Alkoholen / HCl(g) die ß-Hydroxyimidoester-hydrochloride 3 gewonnen. Die durch basische Extraktion freigesetzten korrespondieren ß-Hydroxy-imidate 4 konnten mit 1,1´-Carbonyl-di-(1,2,4-triazol) zu den 4-Alkoxy-5,6-dihydro-2H-1,3-oxazin-2-onen 5 zyklisiert werden. Diese semizyklischen Imidoester zeigten im weiteren Verlauf eine bemerkenswerte Reaktionsbereitschaft gegenüber Nukleophilen. Die saure Hydrolyse der Verbindungen 5 ermöglichte einen neuen chemischen Zugang zu 6-substituierten 1,3-Oxazinan-2,4-dionen 6. Durch Hydrazinolyse von 5 und anschließender Kondensation mit unterschiedlichen Ketonen und Aldehyden konnte die Substanzklasse der 4-(Alkyliden(aralkyliden)hydrazono)-1,3-oxazinan-2-one 8 erschlossen werden. NMR-Spektroskopische Untersuchungen zeigten, dass die Verbindungen 8 in einem (E/Z)-Isomerengemisch vorlagen. Das Azin-Strukturelement in Position 4 wurde durch 4-Morpholin-4-ylimino- / 4-Piperidin-1-ylimino-, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)imino- / 4-Dimethylhydrazono-Strukturen 9 substituiert, indem die Verbindungen 5 mit den entsprechenden Hydrazin-Derivaten zur Reaktion gebracht wurden. Um die Position 4 mit weiteren Funktionalitäten zu versehen, wurden die Verbindungen 5 mit unterschiedlichen Aminen und O-substituierten Hydroxylaminen zur Reaktion gebracht. Die Molekülstruktur der auf diese Weise gewonnenen 4-aminosubstituierten 5,6-dihydro-2H-1,3-oxazin-2-one 10 und 4-Alkoxy/Aralkoxyimino-1,3-oxazinan-2-one 11 wurde neben NMR-spektroskopischen Messungen zusätzlich durch röntgenkristallographische Untersuchungen aufgeklärt.
Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden ringoffene, formal in Ringposition 2 decarbonylierte, Derivate mit entsprechenden Funktionalitäten synthetisiert. Durch die Reaktion der ß-Hydroxy-imidate 4 mit Hydrazinhydrat konnten unsubstituierte Amidrazone 12 gewonnen werden, welche sich mit Carbonylverbindungen zu den N´-Alkyliden(aralkyliden)-3-hydroxy-propanhydrazonamiden 13 umsetzen ließen. Die ß-Hydroxy-amidrazone 14, -amidine 15 und -amidoxime 16 ließen sich durch die Umsetzung der ß-Hydroxyimidoester-hydrochloride 3 mit entsprechenden N.N-disubstituierten Hydrazinen, primären Aminen und O-substituierten Hydroxylaminen gewinnen. Die Reaktion der ß-Hydroxyimidoester-hydrochloride 3 mit Carbazaten führte zu den (E)-ß-Hydroxy-hydrazonaten 17. Die Entstehung von Amidrazonen 18 als Konkurrenzprodukt , durch Abspaltung des Alkohols anstelle des Ammoniumchlorids, trat dagegen nicht auf.
Ausgewählte Substanzen wurden hinsichtlich ihrer antiplasmodialen Eigenschaften untersucht. Die Durchführung der Testreihen erfolgte in Kooperation mit dem Bernhard-Nocht-Institut in Hamburg. Während die Heterozyklen vom Typ 6-11 sowie die ß-Hydroxy-hydrazonate 17 nur eine schwache bis keine Aktivität aufwiesen, zeigten die offenkettigen Vertreter der (Z)-N´-Alkyliden(aralkyliden)-3-hydroxy-propanhydrazonamide 13 eine deutlich größere Hemmaktivität als die Leitstruktur. Aus den Bestimmungen der Wachstumshemmung von P. falciparum konnten folgende Struktur-Aktivitäts-Beziehungen abgeleitet werden:
- Das Azin-Strukturelement ist essentiell für die Wirkung.
- Der Austausch des Alkyliden-Teils gegen Aralkyliden erbringt eine deutliche Aktivitätssteigerung.
- Die Verbrückung der (OH)- und (NH2)-Funktion über ein Carbonyl führt zu starker Aktivitätsminderung.
Kurzfassung auf Englisch: The aim of this work was the synthesis, analysis and biological evaluation of 4-functionalized 1,3-oxazinan-2-ones, N´-alkylidene(aralkylidene)-3-hydroxypropanehydrazonamides and ß-hydroxyhydrazonates. In the context of structure variations a series of 4-functionalized 1,3-oxazinan-2-ones and ß-hydroxyhydrazonates were prepared and tested for their antimalarial activity. With regard to their antiplasmodial properties it appeared interesting to additionally synthesize and investigate open-chained derivatives of type of N´-alkylidene(aralkylidene)-3-hydroxypropanehydrazonamides. The first part of this work deals with the synthesis of ring extended 4-functionalized 1,3-oxazinan-2-ones which present a further development of the 1,3-oxazolidin-2-ones. Hereby a new synthetic pathway, using the 4-alkoxy-5,6-dihydro-2H-1,3-oxazin-2-ones 5 as common intermediates, was established:
ß-hydroxycarbonitriles 2 and alcohol / HCl(g) yielded in a Pinner-reaction the ß-hydroxyimidate-hydrochlorides 3. The corresponding bases which were obtained via basic extraction could be cyclized with 1,1´-carbonyl-di-(1,2,4-triazole) resulting in the formation of 4-alkoxy-5,6-dihydro-2H-1,3-oxazin-2-ones 5. In the course of the investigation these semicyclic imidates showed a remarkable reactivity towards nucleophiles. The acidic hydrolysis of compounds 5 resulted in a novel chemical route to 6-substituted 1,3-oxazinan-2,4-dions 6. The substance class of 4-(alkylidene(aralkylidene)hydrazono)-1,3-oxazinan-2-ones 8 was accessible by hydrazinolysis of 5 followed by condensation with various ketones and aldehydes. NMR-spectroscopic investigations showed that compounds 8 exist as a mixture of (E/Z)-isomers. Different hydrazine derivatives were successfully used to convert 5 into the 4-morpholin-4-ylimino / 4-piperidin-1-ylimino, 4-(4-methylpiperazin-1-yl)imino / 4-dimethylhydrazono derivatives 9 as a modification of the 4-positioned azine-structure. For further variation compounds 5 were reacted with amines and O-substituted hydroxylamines to furnish various functionalities in position 4 of the oxazine ring. The molecule structures of compounds 10 and 11 were not only elucidated by nmr spectroscopy, but furthermore by x-ray cristallography.
In the second part of this work ring-openend derivatives - formally decarbonylated in position 2 - with corresponding functionalities were synthesized. ß-Hydroxyimidates 4 were reacted with hydrazine hydrate to give the free amidrazones 12, which were subsequently reacted with aldehydes / ketones to afford N´-alkylidene(aralkylidene)-3-hydroxypropanehydrazonamides 13.
ß-Hydroxyamidrazones 14, -amidines 15 and -amidoximes 16 were prepared from ß-hydroxyimidoester hydrochlorides 3 with N,N-disubstituted hydrazines, primary amines and O-substituted hydroxylamines, respectively.
The reaction of ß-hydroxyimidoester hydrochlorides 3 with carbazates provided (E)-ß-hydroxyhydrazonates 17. The formation of amidrazones 18 via elimination of the alkoxy group instead of ammonia chloride was not observed.
Selected representatives of the different substance classes were tested for their potential antimalarial activity. The biological testing was performed in collaboration with the Bernhard-Nocht-Insitute in Hamburg. While the heterocyclic compounds of type 6-11 and the ß-hydroxyhydrazonates 17 were almost inactive some derivatives of the N´-alkylidene(aralkylidene)-3-hydroxypropanehydrazonamides 13 showed remarkably higher antimalarial activity than the lead structure. Evaluation of the antimalarial activity of compounds 13 resulted in the following structure-activity-relationships:
- The azine structure is essential for the antimalarial effect.
- The exchange of the alkylidene part against aralkylidene increases clearly the activity.
- Carbonylation of the (OH)- and (NH2)-function strongly decreases the activity.

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