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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-42092
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4209/


Untersuchungen zur Rolle des Transkriptionsfaktors Fra-2 in der Invasivität und Progression des humanen Mammakarzinoms

Schröder, Christine

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SWD-Schlagwörter: Brustkrebs
Basisklassifikation: 44.92
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Milde-Langosch, Karin (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.06.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 23.07.2009
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorgelegten Arbeit sollte die pathophysiologische Bedeutung des Transkriptionsfaktors Fra-2 beim Mammakarzinom analysiert werden.
Durch Untersuchungen am klinischen Tumormaterial konnte ein erster Hinweis erhalten werden, dass eine erhöhte Fra-2 Expression in Mammakarzinomen mit einem ungünstigen Verlauf der Krankheit für die Patientinnen korreliert ist.
Ausgehend von diesen Erkenntnissen wurden zwei humane Mammakarzinom-Zelllinien (MDA MB231 und MCF-7) mit Expressionsvektoren für Fra-2 transfiziert. Zum einen fand das Tetrazyklin-gesteuerte und induzierbare TetON®-System Anwendung und zum anderen wurden die Zellen mit dem nicht-induzierbaren Expressionsvektor pIRES-Fra-2 transfiziert. Zum Vergleich mit Fra-2 wurden die Zelllinien auch mit Vektoren für Fra-1, einem weiteren Mitglied der AP-1 Familie, transfiziert.
Nach erfolgreicher Etablierung und Charakterisierung der stabil transfizierten, Fra-2 bzw. Fra-1 überexprimierenden Zellklone konnte gezeigt werden, dass sowohl Fra-2 als auch Fra-1 keinen Einfluss auf die Proliferation, aber einen signifikanten verstärkenden Effekt auf das invasive Wachstumsverhalten der Zellen hat.
Mit Hilfe von cDNA Mikroarrays wurden anschließend Gen-Expressionsanalysen mit diesen Zellen durchgeführt, die eine Vielzahl von Genen aufdeckten, die in ihrer Expression einer Regulation durch die Transkriptionsfaktoren Fra-2 bzw. Fra-1 unterliegen. Nach Auswertung der Daten wurde die Expression potentieller Zielgene wie z. B. ICAM-1, L1CAM und Cx43 auf proteinbiochemischer Ebene mittels Western Blot- und FACS-Analyse bestätigt.
Die Ergebnisse des Zellfluss-Experimentes verdeutlichten, dass die durch Fra-2 regulierten Adhäsionsmoleküle, ähnlich wie bei der Leukozytenemigration beschrieben, für den initialen Schritt dieser Kaskade, das Zellrollen, verantwortlich sind, welches ähnlich auch bei der Extravasation von Tumorzellen während der Metastasierung stattfindet.
Da aufgrunddessen den Adhäsionsmolekülen eine zentrale Bedeutung in der Metastasierung beigemessen wird, wurden die durch Fra-2 regulierten Zelladhäsionsmoleküle ICAM-1 und L1CAM in einer Studie an klinischem Tumormaterial näher charakterisiert. Sowohl auf Protein- als auch auf RNA-Ebene konnten für ICAM-1 und L1CAM signifikante Korrelationen zum positiven Nodalstatus, niedrigen Differenzierungsgrad und negativen Östrogen-Rezeptorstatus beobachtet werden. Des Weiteren steht eine hohe Expression beider Moleküle in den Tumoren im Zusammenhang mit einer kürzeren Zeitspanne bis zum Auftreten eines Rezidivs sowie eine hohe Expression von L1CAM mit einer kürzeren Überlebenszeit für die betroffenen Patientinnen. Daraus schlussfolgernd ist eine erhöhte Expression beider Adhäsionsmoleküle in den Tumoren mit einer ungünstigen Prognose für die Patientinnen assoziiert.
Zusammenfassend weisen die Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass dem Transkriptionsfaktor Fra-2 eine Rolle in der Tumorprogression zugeschrieben werden kann. Durch die Identifikation zweier durch Fra-2 regulierter Adhäsionsmoleküle (ICAM-1 und L1CAM), deren potentielle klinische Relevanz hier eingehend diskutiert wurde, konnte bestätigt werden, dass Fra-2 in der Regulation der Invasivität und damit an der Metastasierung im Mammakarzinom involviert ist.


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