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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-42437
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4243/


Untersuchungen zur Rolle der mutierten Rezeptor-Tyrosinkinase FLT3 bei der Leukämogenese mit Hilfe humaner und muriner Transplantationsmodelle [Mus musculus (Linnaeus, 1758)]

Niebuhr, Birte

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SWD-Schlagwörter: Akute lymphatische Leukämie , Protein-Tyrosin-Kinasen
Freie Schlagwörter (Deutsch): FLT3
Basisklassifikation: 42.13
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Harbers, Klaus (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.05.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 13.08.2009
Kurzfassung auf Deutsch: FLT3 ist eines der am häufigsten mutierten Gene in akuten Leukämien. Es kodiert für eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die durch ihre normale Signalwirkung die Differenzierung, Zellteilung und Apoptose früher hämatopoetischer Zellen der myeloischen und lymphatischen Linie beeinflusst. FLT3 Mutationen treten besonders häufig in Form von internen Tandem-Duplikationen (FLT3-ITD) auf. Diese führen dazu, dass der Rezeptor Ligand-unabhängig aktiv ist. Infolgedessen kommt es zu einer andauernden Signalwirkung
der Tyrosinkinase, wodurch FLT3-abhängige Differenzierungs-, Zellteilungs- und Apoptose-Prozesse der hämatopoetischen Entwicklung aus dem Gleichgewicht gebracht
werden. Solche Störungen spielen auf dem Weg zur Entstehung von akuten myeloischen und lymphatischen Leukämien (AML und ALL) eine wichtige Rolle.Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, welche Rolle eine FLT3 aktivierende Mutation bei der Entstehung einer Leukämie spielt und ob diese Mutation allein ausreicht,um eine Leukämie auszulösen. Zur Beantwortung dieser Fragen wurden zwei
Mausmodelle etabliert. Mit ihrer Hilfe sollte untersucht werden, wie sich die Expression eines FLT3-ITD auf die Entwicklung hämatopoetischer Zellen von Maus (Allotransplantation) und Mensch (Xenotransplantation) in vivo auswirkt. Alle Mäuse, denen FLT3mut-Knochenmark transplantiert worden war, erkrankten innerhalb kürzester Zeit an einer ALL, wobei das Fehlen des Irf8 Gens zu einem signifikant schnelleren Ausbrechen der Krankheit führte. Die leukämische Population bestand aus B-Zellen, die in ihrer Differenzierung am Übergang von der frühen zur späten prä-B-Zelle blockiert waren. In diesem Differenzierungsstadium übernimmt Irf8 vermutlich eine wichtige Rolle als Tumorsuppressor. Retransplantationsversuche verdeutlichten die Aggressivität der Leukämie. Weniger als 200 Zellen reichten aus, um im Empfängertier erneut eine ALL zu induzieren. War die Expression von FLT3mut allein ausreichend, um eine ALL auszulösen? Die Untersuchungen der FLT3mut Tumorpopulationen zeigten, dass sie aus Zellen klonalen Ursprungs bestanden. Vermutlich besaß FLT3mut allein nicht ausreichend transformierende Eigenschaften, um eine ALL zu induzieren, sondern wirkte gemeinsam mit genetischen Veränderungen, die entweder spontan oder durch die Integration des Provirus zustande gekommen waren. Eine Analyse dieser Integrationsstellen bietet die Möglichkeit Faktoren zu identifizieren, die mit FLT3mut bei der Entstehung einer ALL kooperieren. Untersuchungen der vom FLT3mut Rezeptor ausgehenden Signaltransduktion ließen vermuten, dass die ungewöhnlich starke Aktivierung von STAT5 eine Rolle beim transformierenden Prozess spielen könnte. Aus diesem Grund wurde versucht den FLT3mut-Effekt durch Expression eines aktivierten STAT5 im Knochenmark-Transplantationsmodell zu imitieren. Obwohl es in den STAT5 Tieren zu einer mit FLT3mut vergleichbaren Störung der B-Zell-Differenzierung kam, reichte aktiviertes STAT5 nicht aus, um eine ALL zu induzieren. Vermutlich sind hierfür weitere, FLT3mut nachgeschaltete, pro-proliferative oder anti-apoptotische Signale notwendig. Im Gegensatz zum Transplantationsmodell mit murinen Knochenmarkzellen löste die Expression von FLT3mut in humanen Primärzellen aus Nabelvenenblut nach der Transplantation keine Leukämie aus. Im Xenotransplantations-Modell führte FLT3mut zur Expansion einer frühen myeloischen Population, ohne dabei jedoch die Differenzierung zu blockieren. Das Xenotransplantations-Modell ist aus diesem Grund besonders geeignet, um genetische Veränderungen zu testen, die in Verdacht stehen gemeinsam mit aktiviertem FLT3 für die Entstehung einer AML verantwortlich zu sein. Stellt man die schwerwiegende Blockade der B-Zell-Differenzierung im murinen Knochenmark der myeloischen Expansion humaner Primärzellen gegenüber, wird deutlich, dass FLT3mut in diesen Zelltypen unterschiedlich stark transformierendes Potenzial besaß. Die phänotypische Abweichung könnte durch Spezies-spezifische Unterschiede erklärt werden. Wahrscheinlicher ist jedoch, dass Herkunft(Knochenmark oder Nabelvenenblut) und Infektionsbedingungen den Phänotyp der FLT3mut Zellen beeinflusst haben. Die im Zuge der vorliegenden Arbeit etablierten Modelle könnten zur Beantwortung der Frage beitragen, ob die Behandlung mit einem niedermolekularen Kinase-Inhibitor allein ausreicht, die Leukämie zu heilen, da FLT3 Mutationen meist in Verbindung mit anderen genetischen Veränderungen auftreten. Der Einsatz von Kinase-Inhibitoren ist eine vielversprechende therapeutische Maßnahme für Patienten, deren Heilungschancen aufgrund einer FLT3 Mutation schlechter sind, als bei Patienten ohne FLT3 Mutation. Die zwei etablierten Modelle bieten die Möglichkeit neue Therapeutika für ALL und AML auf ihre Wirksamkeit und Wirkungsweise zu überprüfen.

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