FAQ
© 2015 Staats- und Universitätsbibliothek
Hamburg, Carl von Ossietzky

Öffnungszeiten heute09.00 bis 24.00 Uhr alle Öffnungszeiten

Eingang zum Volltext in OPUS

Hinweis zum Urheberrecht

Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-43496
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4349/


Synthese und Charakterisierung Stickstoff-verknüpfter Oligosaccharid-Mimetika

Synthesis and Characterization Nitrogen-linked Oligsaccharide Mimetics

Neumann, Janna

Originalveröffentlichung: (2009) European Journal of organic chemistry, 2007
pdf-Format:
 Dokument 1.pdf (1.368 KB) 


SWD-Schlagwörter: Oligosaccharide
Freie Schlagwörter (Deutsch): Oxidation , reduktive Aminierung , Kohlenhydrat-Mimetika
Freie Schlagwörter (Englisch): oligosaccharide , carbohydrate mimetics
Basisklassifikation: 35.52 , 35.50 , 35.63
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Thiem, Joachim (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 26.06.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 10.11.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Die natürlichen Killerzellen gehört zu einer Gruppe von Lymphozyten und sind Teil des angeborenen Immunsystems. Anders als die T-Killerzelle und die B-Lymphozyten haben sie die Fähigkeit, Pathogene recht unspezifisch zu erkennen. Dabei bindet der Rezeptor der NK-Zelle (NKR-P1) über Kohlenhydratliganden an die Zielzelle. Dadurch wird ein positives Lysesignal ausgelöst und der Prozess der Abtötung der Zelle beginnt. Gesunde Zellen werden durch gleichzeitige Anbindung ihrer MHC-Klasse I Moleküle an einen zweiten Rezeptor (Ly-49) vor der Lyse geschützt.
Die Erforschung der Kohlenhydratliganden für den Rezeptor ist dahingehend von Bedeutung, dass Liganden gefunden werden können, die höhere Affinitäten zu diesem besitzen. Die Synthese von Glycomimetika liefert mögliche potentielle Liganden, die bessere Affiniäten und gleichzeitig bessere Stabilität gegenüber ihren natürlichen Verbindungen besitzen.

Im Rahmen dieser Arbeit wurde versucht, Glycomimetika für den Rezeptor der natürlichen Killerzelle auf sehr einfache und ökonomische Weise darzustellen. Die Synthese der Verbindungen sollte dabei rein chemisch erfolgen und komplizierte Schutzgruppenchemie möglichst vermieden werden. Es musste deshalb eine selektive Methode zur Verknüpfung von Monosaccharidbausteinen über eine Stickstoffbrücke gefunden werden. Die Wahl fiel auf die reduktive Aminierung als sehr selektive Synthese zur Bildung von Aminen aus einem Aldehyd oder Keton und primären oder sekundären Aminen.

Für die Darstellung von Aminozucker-Bausteinen wurden unterschiedliche Methoden gewählt. Die Reduktion der Azide, zu den Aminvorläuferstufen war erfolgreich. Als einfachste Methode bot sich die Hydrierung mit Wasserstoff an, wobei jedoch in einem Fall zusätzlich die Allyl-Schutzgruppe zur Propyl-Gruppe reduziert wurde. So konnten dennoch die Verbindungen 39, 48 und 68 in Ausbeuten von 80 % bis 98 % und 20 % für das Amin 60 erhalten werden.

Zur Darstellung der Aldehydo- und Ketozucker wurden sowohl die Dess-Martin-Oxidation als auch die Oxidation mit IBX angewendet. Die Reaktion zum 6-Carbaldehyd 72 wurde anschließend mit Hilfe der HPLC verfolgt. Es konnte dabei festgestellt werden, dass die Oxidation mit DMP sehr viel schneller verläuft als mit IBX. Zudem wird bei beiden Oxidationsmitteln ab einem bestimmten Zeitpunkt kein Produkt mehr gebildet. Dennoch ließ sich feststellen, dass IBX das selektivere und auch effektivere Oxidationsmittel darstellt. Der 6-Carbaldehyd 72 konnte mit DMP in 49 %iger und mit IBX in DMSO sogar in 77 %iger Ausbeute synthetisiert werden.
Die 3- und 4-Ketozucker wurden ausschließlich mit Hilfe der Dess-Martin-Oxidation dargestellt. Dabei konnten für die Verbindungen 85 und 86 sowie 90-92 Ausbeuten von 40 % bis 95 % erhalten werden.

Mit Hilfe der reduktiven Aminierung konnten schließlich die sehr stabilen 2,6-N-Disaccharide 96, 98, 99 und 107 in guten bis sehr guten Ausbeuten von 36 % bis 87 % dargestellt werden. Auch die β-2,6-N-Disaccharide der Phthalimido-Derivate 110 und 111 konnten in guten Ausbeuten von 36 % und 71 % erhalten werden. Wegen der veränderten Polarität dieser Moleküle sollten bessere Ausbeuten durch Optimierung der Aufarbeitung des Benzyl-Derivats 110 zu erreichen sein.
Neben den 2,6-N-verknüpften wurde ebenso 1,6-N-verknüpfte, 6,6-N-verknüpfte und 3,6-N-verknüpfte Disaccharide durch reduktive Aminierung dargestellt. Der 6,6-N-verknüpfte Zucker 109 konnte in 58 % Ausbeute erhalten werden, wogegen das Disaccharid 108 sich als sehr instabil erwies und in nur 23 % Ausbeute isoliert werden konnte. Die Synthese des 3-Ketozuckers 86 mit dem 6-Aminozucker 112 zeigte eine 3,6-N-Verknüpfung in sowohl gluco-Form (113) mit 20 % als auch gulo-Form (114) mit 6 % Ausbeute neben der Reduktion des Ketons 86 in 35 %iger Ausbeute.
Die Bildung von 1,4-N-verknüpften Disacchariden (115 und 116) durch reduktive Aminierung des Glycosylamins 48 mit 4-Ketozuckern 80 und 90 ließ sich nicht realisieren. Grund dafür ist die Reaktionsträgheit der 4-Keto-Gruppe. Beim Versuch den 4-Ketozucker 92 mit dem Aminoethylglycosid 119 zu verknüpfen, konnte nur die Reduktion zum Alkohol detektiert werden. Außerdem wird die Bildung des Imins durch die verwendeten Pivaloyl- und Benzyl-Schutzgruppen sterisch behindert.
Zuletzt wurde bei dem Versuch das Trisaccharid 121 über den Diaminozucker 68 darzustellen das Tetrasaccharid 122 isoliert. Dieser Befund eröffnet den Weg zu sehr ungewöhnlichen Oligosaccharid-Mimetika.

Kurzfassung auf Englisch: Natural killer cells belong to the group of large granular lymphocytes and are part of the innate immune system. Compared to the cytotoxic T- and B-cells, the natural killer cells posses the ability of nonspecific cytotoxicity. The receptor of the natural killer cell, called NKR-P1, binds to oligosaccharide ligands that are expressed on the surface of the target cell. This interaction signals the lysis of the target to the NK cell. Healthy cells are protected from the lysis by binding of certain class I MHC molecules to a second receptor (Ly-49).
The research of the carbohydrate ligands for NKR-P1 is of particular relevance, because it allows to find ligands that have higher affinities compared to the natural ligands. The synthesis of glycomimetics furnishes possibly potential ligands that possess better affinities and simultaneously higher stabilities compared to the natural components.

The aim of this work was to establish a method to synthesize glycomimetics for the receptor of natural killer cells in a very efficient and economic manner. The focus was set on solely chemical synthesis avoding complicated protective group chemistry. Therefore a selective method had to be found, that can link monosaccharide building blocks to give novel amino-bridged disaccharides. The method of choice was reductive amination, a very selective synthesis to form amines from an aldehyde or keton with primary or secondary amines.

The design of the aminosugar building blocks was achieved by using different methods. By reduction of azide precursors the corresponding amines could be obtained. The easiest approach was the hydrogenation, however in one case the allyl-protecting group was reduced to a propyl-group. Nevertheless compounds 39, 48, and 68 could be isolated in 80 % to 98 % and 20 % yield for amine 60.

The synthesis of aldehydo and keto sugars was carried out by employing both Dess-Martin oxidation and oxidation with IBX. The reaction of 6-carbaldehyde 72 was monitored using HPLC subsequently. The outcome was, that the oxidation with DMP proceeded much faster than with IBX. Futhermore, it was detected that no product was formed after a certain timelag. According to these studies IBX functions as a more selective and also effective oxidation reagent. The 6-carbaldehyde 72 could be synthesized in 49 % yield using DMP and 77 % yield using IBX in DMSO, respectively.
The synthesis of the 3- and 4-ketosugars was achieved using Dess-Martin oxidation exclusively. Compounds 85 and 86 as well as 90-92 could be isolated in 40 % up to 95 % yield.

Via reductive amination the very stable 2,6-N-disaccharides 96, 98, 99, and 107 could be synthesized in good to very good yields of 36 % to 87 %. The β-2,6-N-disaccharides 110 and 111 of the phthalimido derivatives could be obtained in good yields of 36 % and 71 %. Due to the modified polarity of theses molecules optimization would be required to obtain enhanced yields.
In addition to the 2,6-N-linked also 1,6-N-, 6,6-N-, and 3,6-N-linked disaccharides were synthesized using reductive amination. Compound 109 could be isolated in 58 % yield, whereas disaccharide 108 turned out to be very unstable and could be isolated in only 23 % yield. The synthesis of 3-ketosugar 86 and 6-aminosugar 112 resulted in 3,6-N-linked disaccharides of 20 % gluco-form (113) and 6 % gulo-form (114). In addition reduction of keton 86 was observed to give the corresponding alcohol in 35 % yield.

The synthesis of 1,4-N-linked disaccharides 115 and 116 with glycosylamine 48 and 4-ketosugars 80 and 90 using selective reductive amination could not be realized. Reason for this result could be the low reactivity of the 4-keto-group. The attempt to link the 4-ketosugar 92 with the aminoethylglycoside 119 also resulted in reduction to the corresponding alcohol of 92. In addition to the low reactivity of the keto-group the formation of the iminium moiety can be hindered by the steric demand associated with the pivaloyl- and benzyl protecting groups.
Finally, the tetrasaccharide 122 was isolated incidentally by trying to synthesize the trisaccharide 121 from diaminosugar 119. These results establish a new method of synthesizing very unusual oligosaccharide-mimetics.

Zugriffsstatistik

keine Statistikdaten vorhanden
Legende