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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-43720
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4372/


Impacts of conditional ablation of the cell adhesion molecule CHL1, the close homologue of L1, on forebrain regions of the mouse

Einflüsse der konditionalen Entfernung des Zelladhesionsmoleküls CHL1, the close homologue L1, auf Vorderhirnregionen der Maus

Horn, Lena

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Freie Schlagwörter (Deutsch): CHL1 , Schizophrenie , konditional , Cre/loxp , CaMKII
Freie Schlagwörter (Englisch): CHL1 , Schizophrenia , conditional , Cre/loxp , CaMKII
Basisklassifikation: 44.00 , 44.91 , 44.90
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Schachner, Melitta (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.10.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 19.11.2009
Kurzfassung auf Englisch: The cell adhesion molecule CHL1, close homologue of L1, is associated, when mutated, with mental and psychiatric disorders in humans. Previous work has shown that constitutive CHL1 deficiency in mice causes developmental gross-anatomical abnormalities such as an age-related postnatal increase in the total brain mass and volume, enlarged brain ventricles, and hippocampal dysplasia. In addition, these mice show age-related alterations in the size of major neuronal and glial cell populations in areas typically affected in patients with schizophrenia such as the cortex and hippocampus, as well as abnormalities in nuclei providing dopaminergic innervation of the forebrain. These results raised the question at which time points of normal brain development and maturation is CHL1 of crucial importance. This question was addressed here by using two conditional CHL1-deficient mouse lines in which the CHL1 gene is ablated using the Cre/loxP technology. In one of the mouse lines analyzed here, the Cre/loxP system was driven by the synapsin I promoter (Syn line). In this mouse line CHL1 ablation was expected to be achieved during late embryogenesis and early postnatal life when synapsin I expression reaches high levels in all brain regions. In the second mouse line used, the Cre/loxP system is driven by the CaMKII promoter (CaMKII line). Under this promoter, CHL1 ablation occurs late during postnatal development, i.e. between 14 and 40 days of age, and is restricted to excitatory neurons in the forebrain. Analyses of gross anatomical variables and defined cell populations in the hippocampus, motor cortex and substantia nigra, areas known to be affected in adult mice constitutively deficient in CHL1 expression, revealed no structural aberrations, as compared with wild-type littermates, in adult (12-month-old) CHL1 deficient mice from the Syn line except for enlarged ventricles. Immunhistochemical analysis of CHL1 expression in these conditional mutants showed considerable amounts of CHL1 protein in the forebrain indicating that the conditional ablation is not efficient during adulthood. Also compared with wild-type littermates, adult (7-month-old) CaMKII CHL1 deficient mice showed no structural abnormalities except for a significant increase of the thickness of the motor cortex associated with increased number of excitatory neurons. These results suggest that the structural aberrations observed in constitutive CHL1 deficient mice arise during early development of the brain. In addition, the finding of cortical hyperplasia in the CaMKII CHL1 deficient mice and the recent finding of impaired working memory duration in these mice suggest that normal levels of postnatal CHL1 expression in excitatory forebrain neurons are essential for specific aspects of the structural organization and function of the brain.


Kurzfassung auf Deutsch: Das Zelladhesionsmolekül CHL1 (the close homologue of L1) ist, wenn es mutiert, assoziiert mit mentalen und psychiatrischen Störungen in Menschen. Vorherige Arbeiten zeigten, dass ein konstitutiver Mangel an CHL1 in Mäusen entwicklungsabhängige Abnormalitäten, wie z.B. eine altersanhängige postnatale Vermehrung der totalen Hirnmasse, des Hirnvolumens und eine hippocampale Dysplasie, hervorrufen. Außerdem zeigten diese Mäuse altersabhängige Änderungen in der Anzahl von größeren neuronalen und glialen Zellpopulationen in Bereichen, die typischerweise bei Patienten mit Schizophrenie betroffen sind, wie z.B. der Kortex und Hippocampus sowie Abnormalitäten in Zellkernen, welche eine dopaminerge Innervation des Vorderhirns leisten. Diese Ergebnisse führten zu der Frage, zu welchem Zeitpunkt der normalen Hirnentwicklung und Reifung CHL1 von besonderer Bedeutung ist.
Diese Frage wurde in der vorliegenden Arbeit adressiert, indem zwei konditionelle Mauslinien mit CHL1 Mangel genutzt wurden. Das CHL1 Gen wurde mit Hilfe der Cre/loxp Technologie entfernt. In der ersten analysierten Mauslinie wurde das Cre/loxp System von dem Synapsin1 Promotor (Syn Linie) angetrieben. In dieser Mauslinie rechnete man mit der Entfernung des CHL1 Gens während der späten Embryogenese und im frühen postnatalen Leben, wenn die Synapsin1 Expression hohe Grade in allen Hirnregionen erreicht. In der zweiten genutzten Mauslinie wurde das Cre/loxp System von dem CaMKII Promotor (CaMKII Linie)getrieben. Unter diesem Promoter tritt die CHL1 Entfernung spät auf während der postnatalen Entwicklung, das heißt zwischen dem 14. und 40. Lebenstag und ist beschränkt auf exitatorische Neurone im Vorderhirn. Analysen von grob anatomischen Variablen und bestimmten Zellpopulationen in Hirnbereichen wie dem Hippocampus, Motorkortex und der Substantia Nigra, von denen man weiß, dass diese in adulten Mäusen mit konstitutivem Mangel der CHL1 Expression betroffen sind, zeigten keine strukturellen Veränderungen, verglichen mit ihren wildtyp Geschwistern, in adulten (12-Monate alten) Mäusen der Syn Linie mit Mangel an CHL1, außer vergrößerten Ventrikeln. Immunohistochemische Analysen der CHL1 Expression in diesen konditionellen Mutanten zeigten erhebliche Beträge von CHL1 Protein im Vorderhirn, was darauf hinweist, dass die konditionelle Entfernung während des Erwachsenenalters nicht effektiv ist. Ebenfalls verglichen mit wildtyp Geschwistern zeigten adulte (7-Monate alte) CaMKII Mäuse mit Mangel an CHL1 keine strukturellen Abnormalitäten, außer einem signifikanten Wachstum der Dicke des Motorkortex, assoziiert mit einem Wachstum der Anzahl an exitatorischen Neuronen.
Die beschriebenen Ergebnisse lassen vermuten, dass die strukturellen Veränderungen, wie sie in den Mäusen mit einem konstitutiven Mangel an CHL1 gesehen wurden, währende der frühen Entwicklung des Gehirns entstehen. Zudem lassen die Entdeckung der Kortikalen Hyperplasie in den CaMKII Mäusen mit einem Mangel an CHL1 und die kürzliche Entdeckung einer gestörten Dauer des Arbeitsgedächtnisses in diesen Mäusen darauf schließen, dass ein normales Level der postnatalen CHL1 Expression in exitatorischen Neuronen des Vorderhirns essenziell ist für spezifische Aspekte der strukturellen Organisation und Funktion des Gehirns.

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