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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-43992
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4399/


BMP4-Mutationsanalyse in einer unselektierten Kohorte von 234 Kindern mit kongenitalen Anomalien der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT)

BMP4 mutational analysis in a cohort of 234 children with congenital anomalies of the kidneys and urinary tract (CAKUT)

Schild, Raphael-Sebastian

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Molekulargenetik , Genommutation , Nierenkrankheit , Punktmutation , Knochen-Morphogenese-Proteine , Missbildung , Entwicklungsgenetik
Basisklassifikation: 44.48 , 44.88 , 44.67
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Müller-Wiefel, Dirk E. (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 21.10.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 09.12.2009
Kurzfassung auf Deutsch: Die kongenitalen Anomalien der Niere und des Harntraktes (CAKUT) sind eine
heterogene Gruppe von Fehlbildungen mit einer multifaktoriellen Genese. Aufgrund
familiären Auftretens in einem Teil der Fälle und aufgrund der Erkenntnisse aus
Tiermodellen wird jedoch eine maßgebliche Beteiligung genetischer Faktoren an ihrer
Entstehung angenommen. Das Gen BMP4 wird während der Embryogenese der Maus in
der Niere exprimiert. Haploinsuffizienz führt unter anderem zu einer Störung der
Nephrogenese und zur Ausbildung eines dem menschlichen CAKUT-Komplex ähnelnden
Spektrums an Fehlbildungen. Mit der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob
Mutationen in BMP4 auch beim Menschen mit dem Auftreten von CAKUT assoziiert sind.
Dafür wurde in einer unselektierten Kohorte von 234 pädiatrischen Patienten mit CAKUT
ein SSCA-Screening in den proteinkodierenden Exonen und angrenzenden Intronbereichen
des BMP4 Gens durchgeführt. Bei drei Patienten wurden dabei exonische Mutationen
gefunden. In einem Fall handelte es sich um eine homozygote nichtsynonyme
Nukleotidsubstitution (p.N150K), in den beiden anderen um heterozygote synonyme
(stumme) Nukleotidsubstitutionen (c.240G>A und c.813C>T). Keine der Veränderungen
war bei den untersuchten Kontrollindividuen nachzuweisen (n= 184, 185 und 136
respektive). Mit dieser Arbeit wurden somit erstmals Mutationen in BMP4 bei Kindern mit
angeborenen Fehlbildungen der Nieren und Harnwege identifiziert. Anschließende
funktionelle Untersuchungen im Zebrafischmodell zeigen, dass es durch die Mutation
p.N150K zu einer Beeinträchtigung der Proteinfunktion kommt. Der Träger der Mutation
trägt daneben eine homozygote Punktmutation in DACH1, einem weiteren Kandidatengen
für CAKUT. Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation im Stammbaum dieses Patienten weist
auf eine synergistische Wirkung der beiden Mutationen im Rahmen eines oligogenen oder
polygenen Erbganges hin. Der vorbeschriebene Polymorphismus p.V152A im BMP4 Gen
zeigte keine Assoziation mit dem CAKUT-Phänotyp.
Die Daten stützen die Hypothese, dass subtile Sequenzvariationen in BMP4 in niedriger
Frequenz und im Zusammenwirken mit weiteren genetischen und nicht-genetischen
Faktoren an der Entstehung der CAKUT beim Menschen beteiligt sind.
Kurzfassung auf Englisch: Congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) are a heterogeneous group of developmental disorders with a multifactorial pathogenesis. Due to the occurence of mendelian and non-mendelian inheritance in a subset of the affected individuals as well as findings in transgenic animal models these disorders are thought to be partially caused by mutations in renal developmental genes. The gene BMP4 is expressed in the murine kidney during embryogenesis. Haploinsufficiency in the mouse leads to impaired nephrogenesis and development of a spectrum of renal malformations resembling human CAKUT.
The aim of this study is to investigate if mutations in BMP4 associate with the occurence of CAKUT in humans. We therefore performed a mutational screening of the protein-coding exons and flankin intron sequences of the BMP4 Gene in an unselected cohort of 234 pediatric CAKUT patients. We found exonic mutations in three patients. In one patient we found a homozygous missense muation (p.N150K), the other two were heterozygous synonymous point mutations (c.240G>A and c.813C>T). None of these sequence alterations were found in a cohort of healthy individuals (n=186, 185 and 136 respectively) who served as controls.
This study is the first to find mutations in BMP4 in patients with CAKUT. Subsequent functional analysis of the missense mutation in a zebrafish model shows that the mutation leads to an impairment of BMP4-protein function in vivo. The carrier of this mutation also carries a homozygous point mutation in the DACH1 gene, another cnadidate for the development of CAKUT. The segregation of these two mutations in the patients family hints towards a synergystic effect of both mutations in the context of an oligogenic or polygenic trait. The previously described polymorphism p.V152A showed no association with the CAKUT phenotype.
These data support the hypothesis that subtle sequence variants in BMP4 togetheter with other genetic or non-genetic factors might contribute to the development of CAKUT in humans.

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