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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-44566
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4456/


"Wirkung des Hypusinierungsinhibitors SAM486A auf Bcr-Abl-positive und -negative Leukämiezellen"

"Effect of the hypusination inhibitor SAM486A on Bcr-Abl-positive and -negative leukaemia cells"

Werner, Anna-Maria

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Hypusinierungsinhibitor SAM486A , eIF-5A , CML , Imatinibresistenz , T315I
Basisklassifikation: 44.86 , 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Brümmendorf, Tim (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 17.12.2009
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 26.01.2010
Kurzfassung auf Deutsch: In der Therapie der Bcr-Abl-positiven chronischen myeloischen Leukämie brachte der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib 2001 einen großen Erfolg und wird heute als Erstlinientherapie eingesetzt. Es ergab sich jedoch eine Reihe von Resistenzen gegen diesen Tyrosinkinaseinhibitor, weshalb nach neuen therapeutischen Strategien geforscht werden muss.
In dieser Arbeit wurde die Wirkung des indirekten Hypusinierungsinhibitors S-Adenosyl-Methionin¬Decarboxylase-Inhibitor (SAM486A) auf Leukämiezellen untersucht, um neue therapeutische Optionen gegen die Imatinibresistenz vermittelten Mutationen, insbesondere der Ba/F3-p210-T315I zu ermöglichen, welche nicht auf Tyrosinkinaseinhibitoren der zweiten Generation ansprechen. Die Mutation T315I wird bei 10-20% der Patienten detektiert, bei denen es zu keinem Therapieerfolg unter der Erstlinientherapie mit Imatinib kommt.
Aufgrund der Tatsache, dass 95% der chronischen myeloischen Leukämiezellen Bcr-Abl positiv sind, also das Philadelphia-Chromosom tragen, wurde in dieser Arbeit untersucht, ob die Wirkung des Hypusinierungsinhibitors von dem Vorliegen des Merkmals Bcr-Abl abhängig ist.
Zur Klärung dieser Fragestellung wurden Bcr-Abl-negative und Bcr-Abl-positive Leukämiezellen in verschiedenen Versuchen eingesetzt, um einen direkten Vergleich zu bekommen. So wurde als Bcr-Abl-negative Kontrolle im Bereich der murinen Zellen die Zelllinie Ba/F3+IL3 und als Bcr-Abl-positive murine Zellen die Zelllinien Ba/F3-p210, Ba/F3-p210-E255K und Ba/F3 p210 T315I eingesetzt. Für die humanen Zellen wurden die Bcr-Abl-negative Zelllinie HL60 sowie die Bcr-Abl-positive Zelllinie K562 verwendet. Weiterhin wurde das An¬sprechen von gesunden und leukämischen humanen CD34+ Zellen auf SAM486A untersucht. Anhand der Versuchsergebnisse ist ersichtlich, dass SAM486A sowohl auf die Bcr-Abl negativen als auch auf die Bcr-Abl-positiven Zelllinien einen antiproliferativen Effekt ausübt. Diese Erkenntnis ist hinsichtlich des Wirkmechanismus im Bereich des Polyaminstoffwechsels nicht unerwartet gewesen. Allerdings konnte in dem Kurzzeitversuch, dem Langzeitproliferationsassay und der FACS-Analyse aufgezeigt werden, dass es unter der SAM486A-Behandlung zu einer signifikanteren Zellzahlreduktion von Bcr-Abl-positiven Zelllinien im Vergleich zu den Bcr-Abl-negativen Zelllinien kam.
In Anlehnung an die publizierten Daten wurde ein besonderes Augenmerk auf die Kombinationstherapie bestehend aus Imatinib und SAM486A gelegt. Es konnte jedoch weder bei Bcr-Abl-positiven noch bei Bcr-Abl-negativen Zelllinien ein synergistischer Effekt zwischen Imatinib und SAM486A festgestellt werden.
Aufgrund der Tatsache, dass SAM486A als Monotherapie einen statistisch signifikanten antiproliferativen Effekt auch in der hoch imatinibresistenten Zelllinie Ba/F3-p210-T315I erzielt, ergeben sich hier potentiell neue Möglichkeiten in der Therapie der Imatinib und der Zweitgenerations-Tyrosinkinaseinhibitoren resistenten chronischen myeloischen Leukämie.

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