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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-44587
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4458/


Identifizierung eines neuen Polyneuropathiegens im Rahmen einer genetischen Familienanalyse

Soehendra, Désirée Pao Ling Na

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SWD-Schlagwörter: Polyneuropathie
Freie Schlagwörter (Deutsch): HSAN Typ 2 , Hereditäre sensible und autonome Neuropathie
Basisklassifikation: 44.48
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Hübner, Christian (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 22.01.2010
Erstellungsjahr: 2008
Publikationsdatum: 28.01.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Hereditäre sensorische und autonome Neuropathien (HSAN) sind eine klinisch wie genetisch sehr heterogene Gruppe peripherer Neuropathien. Charakteristisch für diese Erkrankungen sind sensible und autonome Ausfälle, die zu Druckulzera, Osteomyelitiden und Mutilationen insbesondere der distalen Extremitäten führen.
Die hier untersuchte Patientin stammt aus einer konsanguien, saudi-arabischen Familie und wies schwere Osteolysen an Händen und Füßen auf. Paresen wurden nicht angegeben. Elektrophysiologische Untersuchungen ergaben eine axonale senorische Schädigung. Die Erkrankung manifestierte sich im Alter von fünf Jahren. Drei ihrer acht Geschwister sind ebenfalls betroffen. Der anzunehmende autosomal-rezessive Erbgang und die Klinik entsprechen den Kriterien einer HSAN Typ II. Eine Kopplung mit dem bisher beschriebenen Genlokus der HSAN II konnte ausgeschlossen werden. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, den zugrunde liegenden Gendefekt zu finden. In Vorarbeiten wurde die DNA der Familienmitglieder mittels SNP-Chip-Analyse typisiert. Es fand sich eine ca. 3 Mb große homozygote Region auf Chromosom 5p mit einem LOD-Score von 3,8. In dieser Region waren 44 Gene beschrieben. Diese Kandidatengene wurden systematisch auf Mutationen untersucht. Nach Ausschluß der meisten Kandidatengene konnte im Exon 8 des FAM134B Gens eine bei allen Betroffenen homozygote Stopmutation mit der Bezeichung c.926C>G; p.S309X identifiziert werden.
Aus einem HSAN II-Patientenkollektiv standen 45 weitere, unabhängige DNA-Proben zur Verfügung. Tatsächlich konnten in zwei weiteren Familien Mutationen im FAM234B Gen der Patienten nachgewiesen werden: eine Nonsense-Mutation (c.433C>T; p.Q145X)im Exon 3 der einen und eine Zweibasendeletion (c.18_19delTC; p.P6fsX134)im Exon 1 der anderen Familie. Damit war die Pathogenität der FAM134B-Mutationen bewiesen.
Das FAM134B Gen umfaßt eine ca 144 kbp große Region auf Chromosom 5p15.1 und enthält laut Strukturvorhersagen eine Coiled-Coil- und zwei Transmembrandomänen. Das Gen weist eine hohe Expression in sensorischen und vegetativen Ganglien auf. Zur genauen Funktion von FAM134B ist bisher noch nichts bekannt, dies wird Gegenstand weiterer Forschung sein.

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