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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-45510
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4551/


Zytotoxizität polyklonaler Antithymozytenglobuline an Zellen der Chronischen Lymphatischen Leukämie

Complement-dependent and complement- independent cytotoxicity of polyclonal antithymocyte globulins in chronic lymphocytic leukemia

Atassi, Nabil

Originalveröffentlichung: (2009) Ayuk FA, Atassi N, Schuch G, Mina S, Fang L, Bokemeyer C, Fehse B, Zander AR, Kröger N. Complement-dependent and complement- independent cytotoxicity of polyclonal antithymocyte globulins in chronic lymphocytic leukemia.Leuk Res. 2008 Aug;32(8):1200-6. Epub 2008 Feb 4.
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Freie Schlagwörter (Deutsch): Antithymozytenglobulin , Chronische Lymphatische Leukämie, Komplement
Freie Schlagwörter (Englisch): antithymocyte globulin , chronic lymphocytic leukemia
Basisklassifikation: 44.60 , 44.86 , 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Ayuketang, Francis (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 19.01.2010
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 06.04.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) ist eine nach wie vor unheilbare Erkrankung. Ein bisheriger Eckpfeiler der Therapie ist das Purinanalogon Fludarabin. Neuere für die CLL zugelassene und verwendete monoklonale Antikörper sind Rituximab und Alemtuzumab (Campath-1H). Der einzige bisher bekannte potentielle kurative Ansatz ist die allogene Stammzelltransplantation, allerdings vergesellschaftet mit hohen Morbiditäts – und Mortalitätsraten. Antithymozytenglobuline (ATG) werden als Immunsuppressiva zur Abstoßungsprophylaxe bei soliden Transplantationen, zur GvHD-Prophylaxe bei autologen Stammzell- und Knochenmarktransplantationen, sowie zur Therapie der aplastischen Anämie verwendet. Bei der GvHD–Prophylaxe mit ATG als Teil eines Reduced intensity conditioning (RIC) mit einer Total-Lymphatischen Bestrahlung (total- lymphoid radiation – TLI) zeigte sich bei Patienten mit malignen lymphatischen Erkrankungen ein Tumorrückgang außerhalb des TLI-Feldes, welcher auf einen alleinigen Anti-Lymphom Effekt von ATG schließen lässt. Ein zytotoxischer Effekt von ATG gegen Zellen des multiplen Myeloms wurde bereits nachgewiesen.
Die vorliegende Arbeit zeigt nun die in-vitro Zytotoxizität zweier kommerziell erhältlicher ATG - ATG-Fresenius® und Thymoglobulin® - gegen CLL-Zellen. Beide ATG-Präparate induzierten deutlich Komplement-unabhängige, dosis-abhängige Zytotoxizität in allen gemessenen Proben. Die Anwesenheit von Komplement konnte diesen Effekt nochmals deutlich verstärken.
Im Vergleich konnte Alemtuzumab keine signifikante Komplement-unabhängige Zytotoxizität zeigen. Die Komplement-abhängige Zytotoxizität beider ATG ist bei klinisch relevanten Dosen immer mindestens so hoch wie bei Alemtuzumab. Rituximab konnte im Vergleich gar keine nennenswerte Zytotoxizität erzielen. Beide ATG konnten die Wirkung von Fludarabin in-vitro im Sinne eines Synergismus verstärken.
Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war, einen Hinweis auf die intrazelluläre Vermittlung der Apoptose durch ATG zu geben. ATG-induzuierte Zytotoxizität konnte weder durch den Caspase-Inhibitor Z-VAD-fmk, noch durch die Cathepsin-Inhibitoren CA-074 und Papstatin-A gehemmt werden, jedoch durch den Radikalfänger N-acetyl-Cystein. Folglich wird ATG-induzierte Zytotoxizität durch Reaktive-Sauerstoffspezies (ROS) vermutlich als Teil einer Komplement-vermittelten Zytolyse (Complement-dependent Cytotoxicity, CDC) vermittelt. Die Absorption von ATG auf primäre T-Zellen zeigte, dass der Anti-CLL Effekt von ATG offenbar auf Antikörper zurückzuführen ist, die Antigene binden, welche nicht auf primären T-Zellen exprimiert werden. Dies lässt auf eine B-Zell-spezifische Wirkung von ATG schließen.
Antithymozytenglobuline sind also ein effektiver Wirkstoff gegen die CLL in-vitro. Die vorliegenden Ergebnisse erfordern nachfolgend eine weitergehende klinische Untersuchung zur Bestätigung dieses Effekts in-vivo. ATG könnte dann in Zukunft eine wichtige Substanz zur Behandlung der Chronischen Lymphatischen Leukämie und anderer B-Zell Lymphome werden.
Kurzfassung auf Englisch: Objective: Despite important progress in its management, chronic lymphocytic leukemia (CLL) remains incurable with standard therapies. Allogeneic stem cell transplantation (SCT) is a potentially curative therapy for patients with CLL. Polyclonal antithymocyte (or anti-T-cell) globulins (ATGs) are used for conditioning in allogeneic SCT mainly due to their anti-T-cell activity. ATGs however, contain antibodies targeting antigens expressed on various hematopoietic cells including B cells.

Methods: We assessed anti-CLL activity of two commercially available ATG preparations at clinically relevant concentrations(10–100µg/ml) in CLL samples from 16 patients. Cytotoxicity was determined by staining with 7-amino-actinomycin D (7-AAD), annexin V and flow cytometry. Results: Both ATG preparations induced marked complement-independent dose-dependent cytotoxicity in all samples. Addition of comple- ment strongly enhanced the cytotoxic effect of both ATG preparations significantly. ATG-induced complement-dependent cytotoxicity (CDC) was at least as high as that observed with Alemtuzumab. Both ATGs enhanced the cytotoxic effect of Fludarabine.

Conclusion: ATG is aneffective agent against CLL in-vitro. We suggest that this potential be taken into consideration when developing stem cell transplantation protocols for patients with CLL.

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