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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-46376
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4637/


Einfluss der Hemmung des Proteasomen-Komplexes auf die proinflammatorischen Effekte der Cyclooxygenase-2 in glomerulären Mesangiumzellen

The Impact of Proteasome Inhibitiors on proinflammatory effects of Cyclooygenase-2 in Mesangial Cells

Großer, Katharina

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SWD-Schlagwörter: Proteasom , Prostaglandinsynthase , Mesangium , Glomerulonephritis , Nuklearfaktor Kappa B , Chemokine , Glomerulus
Freie Schlagwörter (Deutsch): Proteasomenhemmer , CCL-2 , MCP-1 , COX-2
Freie Schlagwörter (Englisch): proteasome inhibitors , cyclooxygenase , mesangial cells , nuclear factor kappa B
Basisklassifikation: 44.88
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Thaiss, Friedrich (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 17.05.2010
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 10.06.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Bei der Pathogenese verschiedener Glomerulonephritiden kommt der Proliferation von Mesangiumzellen eine entscheidende Bedeutung zu. Die COX-2 wird im Rahmen einer Vielzahl inflammatorischer Prozesse wie auch bei Glomerulonephritiden frühzeitig hochreguliert. Bei der Vermittlung proinflammatorischer COX-2 Effekte wurde NF-kappaB als zentraler Transkriptionsfaktor identifiziert. NF-kappaB transloziert nach Freisetzung von seinem Inhibitorprotein IkappaB-alpha in den Zellkern und reguliert dort die Transkription seiner Zielgene wie das proinflammatorische Chemokin CCL2.
In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob durch den Einsatz proteasomaler Inhibitoren die Degradation von IkappaB-alpha verhindert und so auf die Aktivierung von NF-kappaB in glomerulären Mesangiumzellen eingewirkt werden kann. Um proinflammatorische Effekte in den Mesangiumzellen abzuschätzen, wurde die Expression des Chemokin CCL2 bestimmt. Es zeigte sich, dass die CCL2 Expression durch Proteasomenhemmer nur partiell und lediglich bei massiver Aktivierung des NF-kappaB Systems vermindert wurde. In Zellen, deren NF-kappaB System nicht oder nur schwach aktiviert ist, wurde die CCL2 Expression durch Behandlung mit Proteasomenhemmern nicht abgeschwächt, sondern sogar geringfügig gesteigert. Die Unfähigkeit proteasomaler Inhibitoren, proinflammatorische Effekte der COX-2 signifikant zu limitieren, könnte auf die Unspezifität der Proteasomenhemmer und eine Gegenregulation alternativer Transkriptionsfaktoren wie AP-1 zurückzuführen sein. Zusätzlich gibt es Anhalt dafür, dass die Proteasomenhemmer den nukleären Abbau der NF-kappaB Untereinheit p65 beeinträchtigen und auf diesem Wege möglicherweise die Assemblierung eines Aktivatorkomplexes für die Transkription von Zielgenen wie CCL2 erschweren. Ferner könnte die Akkumulation ubiquitinierter Proteine über eine Aktivierung deubiquitinierender Enzyme zu Wechselwirkungen zwischen Proteinen führen, die an der Vermittlung der COX-2 Effekte beteiligt sind und zur Komplexität der Ergebnisse beitragen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit werfen die Frage auf, inwieweit Proteasomenhemmer wegen ihrer unspezifischen Effekte im Rahmen antiinflammatorischer Therapieversuche überhaupt eingesetzt werden sollten, oder ob nicht vielmehr auf spezifischere Hemmer von NF-kappaB wie die IKK Hemmer zurückgegriffen werden sollte, um die Pathogenese von Glomerulonephritiden experimentell zu untersuchen.
Kurzfassung auf Englisch: In glomerulonephritis COX-2 formation is up-regulated in association with increased mesangial cell growth. It has been shown that NF-kappa B plays a pivotal role in mediation of COX-2 effects. Proteasomal degradation of the inhibitor protein IkappaB-alpha is an important mechanism in the activation of NF-kappaB. Once IkappaB-alpha is degraded by the proteasome NF-kappaB translocates into the nucleus and induces the transcription of various proinflammatory target genes such as the chemokine CCL2. In this study it was assessed if activation of NF-kappaB and subsequent proinflammatory effects of COX-2 can be limited by the use of proteasome inhibitors in mesangial cells. It was shown that there is only a partial reduction of CCL2 in COX-2-overexpressing cells upon treatment with proteasome inhibitors. In contrast there was no decrease but even a slight increase of CCL2 expression in control cells which was assigned to a low level of NF-kappaB activation. One explanation of the incapability of proteasome inhibitors to limit proinflammatory COX-2 effects to a greater extend might be the nonspecific target and a potential proinflammatory counter-regulation of the transcription factor AP-1. Moreover there is data that suggests that proteasome inhibitor treatment has effects on the nuclear degradation of NF-kappaB subunit p65 with the result of nuclear NF-kappaB p65 accumulation and increase in levels of p65 polyubiquitination. Nuclear stabilization of NF-kappaB p65 might thus compromise the assembly of an activator complex for the transcription of NF-kappaB target genes such as CCL2. In addition an activation of deubiquitinating enzymes (DUB) might change the pattern of protein-protein interaction of involved protein players leading to the complexity of results. Taking everything into consideration one might raise the question if in investigation of the pathogenesis of glomerulonephritis proteasome inhibitors should be replaced by more specific inhibitors such as IKK inhibitors.

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