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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-46575
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4657/


Synthese biologisch aktiver 2-Aza-Analoga der Ipecac- und Alangium Alkaloide

Synthesis of Bioactive 2-Aza-Analogues of Ipecac and Alangium Alkaloids

Kölzer, Michael

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Alkaloide , Aza-Analoga , Cyclisierung , Naturstoffe , Trypanosomen
Freie Schlagwörter (Englisch): alkaloids , aza-analogues , cyclization , natural products , trypanosomes
Basisklassifikation: 35.52
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Opatz, Till (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 18.06.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 19.07.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Einige polycyclische Alkaloide, die aus den Wurzeln der tropischen Sträucher Cephaelis ipecacuanha und Alangium lamarckii isoliert werden können weisen starke inhibitorische Wirkung auf die eukaryotischen Proteinbiosynthese auf. Ihr Grundgerüst besteht aus einer invariablen tricyclischen Nordhälfte, welche über eine Methylenbrücke mit einer bi- oder tricyclischen Molekül-Südhälfte verbunden ist. Emetin wurde bereits aufgrund seiner ausgeprägten biologischen Aktivität zur Behandlung parasitärer Infektionen wie Amöbenruhr, Bilharziose und der Schlafkrankheit eingesetzt. Ein Nachteil der therapeutischen Anwendung sind starke Nebenwirkungen, welche auf eine ausgeprägte Cytotoxizität zurückzuführen ist. Daher ist die Entwicklung sichererer und zugleich potenter Alternativen von großem Interesse. Ziel dieser Arbeit war der isostere Ersatz des Methinkohlenstoffs C-2 des ABC-Ringsystems der Ipecac- und Alangium-Alkaloide durch ein Stickstoffatom mit pyramidaler Geometrie. Die resultierenden Aza-analogen Verbindungen sollten ihren natürlichen Vertretern hinsichtlich ihrer Konformation und der Ladungsverteilung bei physiologischem pH-Wert ähneln. Ferner besteht die Möglichkeit, verschiedene DE- bzw. DEF-Ringsysteme mit dem ABC-Fragment durch eine C-N-Bindungsknüpfung miteinander zu verbinden, was die Synthese der Aza-Analoga vereinfacht. Der zentrale Pyrazinoisochinolinbaustein wurde in einer achtstufigen Synthesesequenz in vollständiger Diastereoselektivität aus (S)-(2)-Aminobuttersäure dargestellt. Die Darstellung von 2-Aza-O-Methylpsychotrin erfolgte durch N-Alkylierung der tricyclischen Molekül-Nordhälfte mit N-(Chloracetyl)homoveratrylamin und anschließendem Bischler-Napieralski-Ringschluss.
Nach katalytischer Druckhydrierung und nach Reduktion des Dihydroisochinolins wurden 2-Azaemetin und 2-Azaisoemetin in unterschiedlichen Diastereoselektivitäten erhalten. In einer alternativen Syntheseroute wurde 2-Azaisoemetin mit hoher Selektivität erhalten. Offenbar kam es in einer der vorangehenden Syntheseschritte zur Epimerisierung am C-1’-Zentrum. 2-Azadesoxytubulosin und sein C-1’-Epimer 2-Azadesoxyisotubulosin konnten durch Bischler-Napieralski-Cyclisierung aus N-(Chloracetyl)tryptamin und anschließender Reduktion des resultierenden Dihydrocarbolins dargestellt werden. Nach der Trennung der Diastereomerenpaare mittels HPLC wurden die erhaltenen Reinsubstanzen hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung gegen Trypanosoma brucei untersucht. Während 2-Azaemetin und 2-Azadesoxytubulosin im Vergleich zu Emetin geringere biologische Wirkung aufweisen, zeigten sie eine höhere Aktivität als ihre C-1’-Epimere. Ähnliche Verhältnisse zeigten auch die Resultate der Cytotoxizitätsstudien. Verglichen mit Emetin zeigte 2-Azaemetin in vitro ein höheres Wirkungs/Toxizitäts Verhältnis. Um die Bedeutung der Südhälfte der Verbindung für ihre Bioaktivität zu untersuchen, wurde eine Modellverbindungen ausgehend von L-Pipecolinsäure hergestellt. Nach Epimerisierung des eingeführten Stereozentrums wurde eine annähernd äquimolare Mischung von C-1’-Epimeren erhalten. Da das Epimerengemisch auch bei hohen Konzentrationen weder Aktiviät gegen T. brucei zeigte, noch cytotoxisch war, ist zu vermuten, dass der E-Ring der Ipecac-Alkaloide bzw. der EF-Ring der Alangium Alkaloide eine wichtige Rolle für die Wirkung der natürlichen Alkaloide spielt.
Kurzfassung auf Englisch: Some polycyclic alkaloids which have been isolated from the roots of Cephaelis ipecacuanha and Alangium lamarckii have been shown to inhibit the protein biosynthesis of the eukaryotic ribosome. Their skeleton consists of an invariable tricyclic northern part, which is linked to either a bi- or tricyclic southern unit by a methylene bridge. Due to its biological activity, emetine has already been applied for the treatment of protozoal infections such as amoebiasis, trypanosomiasis as well as bilharziasis. Unfortunately, emetine produces severe side effects due to its acute cytotoxicity which creates a need for safer alternatives.
The replacement of the methine carbon C-2 by a pyramidal nitrogen atom should result in aza-analogs which resemble their natural counterparts with respect to their overall conformation and the charge distribution at physiological pH. Moreover, the 2-aza-analogs can be prepared by coupling different DE- or DEF-ring systems to the ABC-ring building block in a C-N-bond formation which simplifies the synthesis and may result in analogs with favorable properties. The synthesis of the crucial pyrazinoisoquinoline building block was accomplished in eight steps and complete diastereoselectivity from (S)-2-aminobutyric acid. The preparation of 2-aza-o-methylpsychotrine was achieved by N-alkylation of the tricyclic northern part with N-chloroacetyl homoveratrylamine followed by a Bischler-Napieralski cyclization. After catalytic hydrogenation or hydride reduction of the dihydrisoquinoline, 2-azaemetine and its C-1’-epimer 2-azaisoemetine were obtained with varying diastereoselectivities. In an alternative synthetic route, the formation of an amide was used to link the tricyclic northern part to the southern unit, yielding 2-azaisometine in high diastereoselectivity. Apparently, the configurationally labile stereocenter C-1’ appeared to had epimerized to the thermodynamically favored form during the last steps. The preparation of 2-azadeoxytubulosine and its C-1’-epimer 2-azadeoxyisotubulosine was achieved by Bischler-Napieralski-cyclization of N-chloroacetyl tryptamine and subsequent reduction of the resulting dihydrocarboline. After separation of the diastereomeric pairs and by preparative HPLC, the pure compounds were evaluated according their antiprotozoal activity against Trypanosoma brucei. While 2-azaemetine and 2-azadeoxytubulosine were less potent than emetine in the T. brucei assay, they were more active than their C-1’-epimers. The same trend was observed for the cytotoxicity. Nevertheless, compared to emetine, 2-azaemetine exhibits an improved potency/toxicity ratio. To investigate the role of the southern unit of the synthesized 2-aza-analogs for their bioactivity, a truncated model compound starting from L-pipecolic acid was prepared. Epimerization of the newly introduced stereocenter was observed which led to a nearly equimolar mixture of C-1’-epimers. Even at high concentrations, the diastereomeric mixture was neither active against trypanosomes nor cytotoxic. Thus, it can be assumed that the E-ring of the ipecac alkaloids and the EF-ring system of the alangium alkaloids play an important role in binding to the target.

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