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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-47009
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4700/


Einfluss genetischer Veränderungen auf die Prognose nach allogener Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom

Impact of genetic abnormalities on survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma

Hansen, Timon

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Multiples Myelom , Genetik , chromosomale Aberrationen , allgene Stammzelltransplantation , Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung
Freie Schlagwörter (Englisch): multiple myeloma , genetic , chromosomal abnormalities , allogeneic stem cell transplantation , fluorescence in situ hybridization
Basisklassifikation: 44.86
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Hossfeld, Dieter Kurt (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 01.07.2010
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 22.07.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Genetische Veränderungen gehören beim Multiplen Myelom (MM) neben ß2-
Mikroglobulin, Albumin und anderen zu den bedeutendsten Prognosefaktoren.
Welchen Einfluss Chromosomenaberrationen nach konventionellen Therapieregimen
oder nach einer Hochdosistherapie besitzen, wurde bereits vielfach untersucht. So
wurde gezeigt, dass die häufigste Aberration beim MM, Deletion 13q14, als solitär
auftretende Veränderung keinen Einfluss auf die Prognose hat. Sie scheint jedoch als
Wegbereiter für andere Chromosomenaberrationen wie Deletion 17p13 oder IGHTranslokationen
zu fungieren. Del(17p13) und die am häufigsten auftretende IGHTranslokation
t(4;14) hatten in allen Untersuchungen einen ungünstigen Einfluss auf
die Prognose nach einer Hochdosistherapie.
Welche prognostische Bedeutung die genetischen Veränderungen für Patienten nach
einer allogenen SZT haben, die sich neben dem chemotherapeutischen auch auf den
„Graft-versus-myeloma-Effekt“ stützt, wurde bisher kaum untersucht. Aus diesem
Anlass analysierten wir innerhalb einer multizentrischen Studie die aus dem
Knochenmark stammenden Plasmazellen von 101 Patienten mit Multiplem Myelom,
um die Chromosomenaberrationen del(13q14), del(17p13), CMYC-Überrepräsentation,
t(4;14), t(11;14), t(14;16) und t(6;14) zu detektieren. Alle Patienten hatten eine
dosisreduzierte Melphalan/Fludarabin-basierte allogene KMT oder SZT erhalten. Als
Untersuchungsmethode wurde die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, in der Regel
kombiert mit einer cytoplasmatischen Immunglobulinfärbung zur Identifikation der
Plasmazellen (cIg-FISH), verwendet.
Bei 61% der Patienten wurde del(13q14) nachgewiesen, eine CMYCÜberrepräsentation
lag in 21% und del(17p13) in 16% der Fälle vor. Unter den IGHTranslokationen
konnten wir t(4;14) bei 19%, t(11;14) bei 14% und t(14;16) bei 4% der
Patienten detektieren. t(6;14) wurde bei keinem Patienten beobachtet, weshalb diese
Aberration von weiteren Analysen ausgeschlossen wurde. Hinsichtlich Korrelationen
zwischen dem Auftreten der Chromosomenveränderungen wurde eine starke
Assoziation von del(13q14) zu den anderen detektierten Aberrationen gefunden, was
die Vorreiterrolle von del(13q14) gegenüber weiteren genetischen Veränderungen
bestätigt.
Wir analysierten alle nachgewiesenen Chromosomenaberrationen sowie klinische
Parameter und Laborwerte hinsichtlich eines Einflusses auf Therapieansprechen,
Therapie-bedingte Mortalität (TRM), Rezidivrate, ereignisfreies Überleben (EFS) und
Gesamtüberleben (OS). Der einzige Faktor, welcher die Rate an kompletten
Remissionen signifikant beeinflusste, war del(17p13) (7% vs 58%; P=0.001). Die TRM
war nur bei Patienten mit einem Alter über 50 Jahren signifikant häufiger zu finden
(33% vs 13%; P=0.03). Aus einer multivariaten Analyse der Rezidivraten gingen die
Aberrationen del(13q14) (HR: 2.34; 95% CI: 1.06-5.15; P=0.03) und del(17p13) (HR:
2.24; 95% CI: 1.02-4.92; P=0.04) als unabhängige Faktoren für eine höhere
Rezidivrate hervor. Das EFS war bei Patienten älter 50 Jahre (HR: 2.81; P=0.01) und
bei Patienten mit del(17p13) (HR: 2.06; P=0.03) signifikant kürzer. Einen ungünstigen
Einfluss auf das OS hatte innerhalb einer multivariaten Analyse nur der Faktor Alter
über 50 Jahre (HR: 2.9; P=0.002). Translokation t(4;14) übte in keiner der genannten
Analysen einen Einfluss auf die Prognose aus
Unseren Untersuchungen zufolge ist also Deletion 17p13 ein signifikanter Faktor für
eine geringere CR-Rate, eine höhere Rezidivrate und ein kürzeres EFS bei Patienten
mit Multiplem Myelom nach einer allogenen Stammzelltransplantation. Der negative
Einfluss von t(4;14) hingegen, welcher nach einer Hochdosistherapie beobachtet
wurde, kann durch die allogene Stammzelltransplantation überwunden werden. Diese
Ergebnisse können Auswirkungen auf die risikoadaptierte Behandlung von Patienten
mit Multiplem Myelom haben.

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