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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-47358
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4735/


Rolle der regulatorischen T-Zellen (TReg) im Verlauf der experimentellen Infektion mit Plasmodium berghei (Vinke und Lips, 1948) in der Maus (Mus musculus, Linnaeus, 1758)

Espinoza Mora, Maria del Rosario

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SWD-Schlagwörter: Malaria , T-Lymphozyt , Impfstoff , Hausmaus , MHC Klasse I , Antigen CD8 , Immunreaktion , Antigen CD4 , Tumor-Nekrose-Faktor <alpha> , Interferon <g
Freie Schlagwörter (Deutsch): ACT-CSP, DEREG , CD8+, CD4+ , Treg
Freie Schlagwörter (Englisch): depletion , immune response , boost immunization
Basisklassifikation: 44.45 , 44.43 , 44.46 , 44.75 , 42.36
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Fleischer, Berrnhard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 23.04.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 31.08.2010
Kurzfassung auf Deutsch: TReg spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Immunantwort bei Autoimmunkrankheiten, bei der Tumorentstehung, in der Transplantationsmedizin und in Infektionen.
Das DEREG Mausmodell ist ein neues Hilfsmittel, um die Foxp3+ TReg in vivo zu analysieren. Die bisherigen Einschränkungen der antikörperbasierten Depletionsprotokolle werden umgangen, da die Foxp3+ TReg in DEREG Mäusen, jederzeit während der Immunantwort selektiv depletiert werden können. Dadurch können mit dem DEREG Modell weitaus besser Informationen über die Rolle der TReg in Tumorerkrankungen, Autoimmunreaktionen, bei Transplantationen und Infektionen gewonnen werden (Lahl et al., 2007). Die Kinetik der TReg während der in vivo Depletion mit DT wurde im ersten Teil dieser Arbeit untersucht. Es wurde belegt, dass die nach der Depletion neu generierten TReg keine funktionellen Einschränkungen zeigten. Dies ist für zukünftige Therapieansätze von großem Interesse.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Funktion der TReg im Verlauf der Immunisierung gegen die Leberphase einer P. berghei Infektion analysiert. Als experimenteller Träger für eine Impfung wurde rekombinantes Fusionsmolekül aus ACT von Bordetella pertussis und einem MHC-Klasse-I-Epitop von CSP aus Plasmodium berghei verwendet. In vorangegangenen Studien wurde gezeigt, dass ACT-CSP die Eigenschaft besitzt, ein Epitop von Plasmodium berghei-CSP in den MHC-Klasse-I Präsentationsweg von antigenpräsentierenden Zellen einzubringen und damit spezifisch CD8+-T-Zellen zu induzieren.
Durch die Verwendung von DEREG Mäusen konnte gezeigt werden, dass eine Depletion der TReg während der Priming-Phase zu einer Verstärkung der CSP-spezifischen CD8+-T-Zellantwort führt. Dies führt nicht nur zu einer höheren CSP-spezifischen CD8+ T-Zellanzahl und stärkerer Zytokinproduktion, sondern auch zu einem besseren Schutz gegen einen Challenge mit Sporozoiten. Diese partielle protektive Immunität war aber nicht lang anhaltend. Zusammenfassend legen die Ergebnisse dieser Arbeit nahe, dass die Depletion der TReg während einer Vakzinierung gegen Malaria nicht ausreichend ist, um eine sterile bzw. dauerhafte Immunität zu erreichen. Außerdem belegen sie, dass eine erhöhte Anzahl an T-Effektorzellen nicht notwendigerweise mit einer verbesserten Memory-T-Zellantwort korreliert.
T-Zellen sind für eine protektive Immunantwort notwendig, aber sie können auch im Falle einer unkontrollierten Aktivierung zu einer Pathologie führen. Deshalb ist eine effektive Regulation der T-Zellaktivität durch TReg wichtig.
Das Ziel des dritten Teils der Arbeit war die Analyse der Funktion der TReg im Verlauf der murinen P. yoelii Infektion. Die Depletion der TReg im DEREG Mausmodell führte zu einer Reduktion der Parasitämie. Dies korrelierte mit einer verstärkten Aktivierung von CD4+ und CD8+ T-Zellen und mit der Zunahme der Th1-Zytokine IFN alpha und TNFgamma, aber auch der Th2-Zytokine IL-4 und IL-10 im Serum. Das bedeutet, dass die Depletion der TReg während einer nichtletalen P. yoelii Infektion nicht die Polarisierung der Immunantwort veränderte, sondern die ablaufenden Th1- und Th2-Antworten insgesamt verstärkte.
Während einer P. yoelii Infektion, wurde die Steigerung der aktivierten T-Zellen infolge der Depletion der TReg von einer gesteigerten Zytokinproduktion begleitet. Die systemische Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, hauptsächlich TNFgamma, war begleitet von einer ausgeprägte Leberpathologie. Dies zeigte das Risiko einer unkontrollierter T-Effektorzellexpansion durch Depletion der TReg, weil damit eine Pathologie induziert wurde. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit die Bedeutung der TReg für Protektion und Pathologie in einer nichtletalen P. yoelii Infektion gezeigt. Die in vivo Depletion der TReg dokumentierte, dass diese Zellpopulation essenziell ist, um die T-Zellantwort im Verlauf der Malaria zu limitieren und damit eine exzessive Inflammation zu verhindern.

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