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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-47454
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4745/


Genese des Mammakarzinoms in einem induzierbaren WAP-T-transgenen Mausmodell

Gevensleben, Heidrun

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SWD-Schlagwörter: Brustkrebs , Krebs <Medizin> , Tiermodell , WAP
Freie Schlagwörter (Deutsch): SV40 , Mammakarzinom , Mausmodell , WAP-Promoter , Karzinogenese
Basisklassifikation: 44.47 , 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Deppert, Wolfgang (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 22.07.2010
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 02.09.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Brustkrebs gehört zu den häufigsten malignen Erkrankungen der westlichen Welt. Trotz zahlreicher bekannter Faktoren ist die Genese des Mammakarzinoms bislang weitestgehend
ungeklärt. Insbesondere die Klassifikation und Therapie von Präneoplasien, die als Folge verbesserter diagnostischer Möglichkeiten immer häufiger identifiziert werden, ist somit in vielen Fällen erschwert. Es besteht daher ein dringender Bedarf an adäquaten Tiermodellen, um frühe Stadien der Brustkrebsentstehung und deren Progression untersuchen zu können. In der vorliegenden Arbeit wurde die SV40-abhängige Entwicklung muriner Mammakarzinome in einem WAP-T-transgenen Mausmodell anhand histopathologischer und
molekularbiologischer Methoden untersucht. Es handelt sich dabei um ein induzierbares Mausmodell, bei welchem die frühe Region des SV40 unter der Kontrolle des
WAP-Promoters steht. Wie die hier vorgelegten Daten zeigen, fand eine gewebespezifischen Transgenexpression in Epithelzellen der Brustdrüsen erst unter dem Einfluß
laktotroper Hormone statt. Als Folge der Transgenexpression entwickelten sich präneoplastische Läsionen der Brustdrüsen. In einer Zeitreihe konnte die schrittweise Entdifferenzierung der Brustdrüsenepithelien im Rahmen der Karzinogenese von initialen morphologischen Veränderungen unter dem Einfluß des Transgens bis zur Entstehung invasiver Karzinome belegt werden. Die drei untersuchten Mauslinien erkrankten verglichen mit der Kontrollgruppe signifikant häufiger an Adenokarzinomen der Brustdrüse
und wiesen dabei eine linienspezifische Transgenexpression, Mammakarzinominzidenz und Latenzzeit bis zum Auftreten der Tumore auf. Da sich nicht alle Präneoplasien trotz konstanter Transgenexpression nach Induktion zu invasiven Karzinomen entwickelten, sondern auf Ebene von in situ Karzinomen vorerst zu einem Stillstand zu kommen schienen, konnte nachgewiesen werden, daß die Expression der frühen
Region des SV40 alleine zur malignen Transformation nicht ausreicht. Vielmehr fanden sich zahlreiche histopathologische und immunhistochemische Hinweise darauf, daß SV40 in WAP-T-transgenen Mäusen zu einer Immortalisierung epithelialer Progenitorzellen der Brustdrüse führte. Anhand LT-vermittelter Proliferation entwickelten sich anschließend intraepitheliale Neoplasien klonalen Ursprungs und erst nach Akkumulation weiterer onkogener Alterationen kam es zur Entstehung invasiver Mammakarzinome. Bei den entstehenden Tumoren handelte es sich um hormonrezeptornegative, überwiegend schlecht differenzierte Mammakarzinome, bei welchen ein luminal und ein basal differenzierter Phänotyp unterschieden werden konnte. Überdies ließ sich eine Beteiligung EMT-assoziierter Faktoren an der Entstehung der basalen Mammakarzinome vermuten. Das in dieser Arbeit beschriebene Mausmodell stellt somit nicht nur ein adäquates Modell
für eine nachvollziehbare, schrittweise Karzinogenese des Mammakarzinoms dar, sondern gibt zudem erste Hinweise auf die Beteiligung von Stamm- bzw. Progenitorzellen bei der Entstehung maligner Brustdrüsentumore.

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