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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-48306
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4830/


Genexpression von Matrix Metalloproteinasen im atrophierenden und hypertrophierenden Skelettmuskel

Wöhler, Jasmin

Originalveröffentlichung: (2010) Naderi, J., C. Bernreuther, N. Grabinski, C. T. Putman, B. Henkel, G. Bell, M. Glatzel, and K. R. Sultan, 2009, Plasminogen activator inhibitor type 1 up-regulation is associated with skeletal muscle atrophy and associated fibrosis: Am J Pathol, v. 175, p. 763-71.
pdf-Format:
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Freie Schlagwörter (Deutsch): Skelettmuskulatur , Atrophie , PAI-1 , Matrix Metalloproteinasen
Freie Schlagwörter (Englisch): Skeletal muscle , Atrophy , PAI-1 , Matrix Metalloproteinase
Basisklassifikation: 44.99
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Beisiegel, Ulrike (Prof. Dr. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 04.08.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 15.11.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Die Skelettmuskulatur (SKM) besitzt ein außerordentlich hohes adaptives Potential, welches nicht nur auf seiner regenerativen Fähigkeit beruht, sondern auch auf Veränderungen der Muskelfasergröße. Die Rolle der Extrazellulären Matrix (EZM) ist in diesen Prozessen noch weitestgehend unklar. Sowohl in der alterungsabhängigen Atrophie als auch in rezidivierenden de- und regenerativen Prozessen werden immer wieder fibrotische Komplikationen beobachtet.
Ziel dieser Arbeit war es, die an der Homöostase der EZM beteiligten Systeme im atrophen und hypertrophen Skelettmuskel zu untersuchen. Hierfür wurde die Glukokortikoid-induzierte Atrophie bzw. die IGF-1-induzierte Hypertrophie in L6-Myotuben in vitro untersucht. Desweiteren wurde die Schwerelosigkeit-induzierte Atrophie in einem Tiermodell geprüft. Der Grad der Atrophie bzw. Hypertrophie wurde in allen Modellen anhand der Genexpression der E3-Ubiquitin-Ligase Atrogin-1 und des Differenzierungsfaktors Myostatin bestimmt. Die Genexpression verschiedener EZM-Komponenten wurde mittels der quantitativen (Q)RT-PCR untersucht, um dauerhafte Verschiebungen der EZM-Hoömostase zu ermitteln. Hierfür wurden die Metalloproteinasen (MMP-2, MMP-9 und MMP-14), ihre natürlichen Inhibitoren (TIMP-1 und -2) und das Kollagen 1 bzw. 4 sowie das kollagenmodifizierende Enzym (P-4-H) untersucht. Darüberhinaus wurde das MMP-regulierende Plasminogen-Aktivierungssystem (uPA und tPA und ihr Inhibitor PAI-1) analysiert.
Die mit IGF-1 behandelten hypertrophen L6-Myotuben waren von einer Verdreifachung der MMP-9 Expression begleitet. Diese Induktion könnte zu einer antifibrotischen Veränderung führen. Die Glukokortikoid-induzierte Atrophie der L6-Myotuben konnte zwar mit einer signifikanten Verdopplung der Atrogin-1 Expression verifiziert werden, jedoch waren keine erheblichen Veränderungen der EZM-MMP-Komponenten festzustellen. Die durch Schwerelosigkeit-induzierte Atrophie im Tiermodell bestätigte die L6-Ergebnisse in vitro. Interessanterweise scheint diese Form der Atrophie weniger Atrogin-1-abhängig zu sein, da nur die Genexpression von Myostatin in den space-shuttle-Skelettmuskelproben eine signifikante Induktion zeigte. Die hier erstmals beobachtete unterschiedliche Beteiligung von Atrogin-1 und Myostatin in den Atrophiemodellen verdeutlicht die Komplexität der Balance der Proteinsynthese und des Abbaus.
Im Gegensatz zu den eher geringen Veränderungen der EZM-MMP-Komponenten während der Atrophie konnte eine starke Veränderung des übergeordneten MMP-Aktivierungs-Systems sowohl in vitro als auch in vivo festgestellt werden. Die PAI-1 Expression war in der Myostatin-abhängigen Atrophie 3-fach und in der Atrogin-1 abhängigen L6-Atrophie um mehr als das 4-fache erhöht. Darüberhinaus konnte die PAI-1 Induktion auch in atrophischen Muskelproben des Menschen bestätigt werden. Die neurogene Atrophie führte zu einer hochsignifikanten 8-fachen PAI-1 Erhöhung. Interessanterweise zählt PAI-1 zu den Risikofaktoren des Diabetes mellitus Typ 2. Neuere Untersuchungen bei Patienten mit metabolischem Syndrom zeigten eine positive Korrelation zwischen physikalischer Aktivität und der Abnahme der PAI-1-Konzentration sowohl im Skelettmuskel als auch im Serum. Diese Ergebnisse verdeutlichen erstmalig die Gefahren einer Atrophie, wie sie auch bei verminderter Muskelaktivität vorkommt. In Anbetracht der Gesamtmasse dieses Gewebes könnte auch eine geringe Induktion zu einer erheblichen Zunahme des zirkulierenden PAI-1 führen.

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