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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-48349
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4834/


Zum Mechanismus der Hepatomegalie bei Eisenüberladungserkrankungen.Untersuchung der Genexpression bei einem Rattentiermodell.

To the mechanism of hepatomegaly during diseases with iron overload. Research of the gene expression in a rat model.

Khaljani, Ehsan

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SWD-Schlagwörter: Hepatomegalie, Eisenstoffwechsel, Eisenüberladung, Siderose, Genexpression, Ki-67, Cyclin, HAMP, IGF-1, TNF - alpha
Freie Schlagwörter (Deutsch): Hepcidin
Basisklassifikation: 44.77
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Beisiegel, Ulrike (Prof. Dr. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.10.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 28.10.2010
Kurzfassung auf Deutsch: In der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen zum Ausmaß und Mechanismus
einer Hepatomegalie bei Eisenüberladung durchgeführt. Grundlagen waren klinische
Beobachtungen, dass Patienten mit Eisenüberladung häufig vergrößerte
Lebervolumina aufweisen. Dies wurde auch bei einem Tiermodell der hered.
Hämochromatose beobachtet.
Bezüglich Patientendaten wurden eisenüberladenen Patienten aus der
Eisenstoffwechselambulanz des UKEs untersucht. Retrospektiv wurden Daten aus
dem Zeitraum von 1986 – 2006 ausgewertet. Bei 72 Patienten mit HFE – assozierter
Hämochromatose sowie 443 Patienten Eisenüberladung bei
Polytransfusionstherapie (ß-Thalassämia-major) lagen sowohl das Lebervolumen
(gemessen mit einer Ultraschallmethode) als auch die Lebereisenkonzentration
(SQUID-Biomagnetometermethode) vor. Es zeigte sich bei beiden Krankheitsbildern
eine statistisch signifikante lineare Korrelation zwischen der Lebereisenkonzentration
und dem vergrößertem Lebervolumen. Dies führte zu der Frage nach dem
Mechanismen dieser eiseninduzierten Hepatomegalie (Hypertrophie, Proliferation,
Entzündung?).
Da Leberbiopsien nicht zur Verfügung standen, wurde ein Tiermodell einer
experimentellen Eisenüberladung herangezogen. Dazu wurden Ratten mit
verschiedenen Diäten für 2, 4 und 10 Wochen gefüttert, die die lipophile
Eisensubstanz (3,5,5-trimethylhexanol)Ferrozen (TMH-Ferrozen) enthielten. Im
Vergleich zu einer Kontrollgruppe, zeigten die Eisengruppen eine sich schnell
entwickelnde progressive Lebersiderose, die sich histologisch vergleichbar einer
hered. Hämochromatose beim Menschen darstellte. Auch kam es bereits in der 2
Wochen-Gruppe zu einer deutlichen Hepatomegalie. Die histologische Auswertung
zeigte Hinweise auf eine Hypertrophie der Leber bei den Eisenüberladungsgruppen.
Das Gewicht des eingelagerten Eisens spielte für die Lebergewichtserhöhung keine
Rolle.
Zur genaueren Analyse wurde die Genexpression von ausgewählten Genen mit real
–time–PCR (LightCycler) analysiert. Mehrere Stoffwechselwege waren bei der Wahl
der Gene von besonderem Interesse: als bekannte Proliferationsmarker wurden
Cyclin D1 und Ki – 67 gewählt, die hoch signifikante Steigerungen der
Genexpression im Bezug auf Eisen (p<0,001) zeigten. Insulin-like-growth-factor-1
(IGF-1) als Hypertrophiemarker zeigte eine deutliche Abnahme in allen Gruppen.
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Dies wurde auf der Proteinebene durch einen Westernblot gegen phospho-AKT
bestätigt. Es zeigte sich eine Abnahme der Phosphorylierung von AKT, was gegen
eine Hypertrophie über IGF und AKT spricht.
Neben Hypertrophie und Proliferation kam für eine Lebervergrößerung auch eine
Entzündung in Betracht, wofür wir das Zytokin TNF-a (Tumor-Necrosis-factor-a) als
zu analysierendes Gen wählten. TNF-a zeigte jedoch keinerlei Veränderungen.
Zur Verifikation des Systems wurde das HAMP (Hepcidin) untersucht, ein Gen, dass
physiologischerweise bei gefüllten Eisenspeichern hochreguliert wird und die
Eisenaufnahme aus dem Darm und aus Makrophagenspeichern hemmt. HAMP war
hier so stark, wie in der Literatur noch nicht beschrieben, erhöht. Interessanterweise
war die HAMP-Expression auch erhöht in einer Gruppe von Ratten, die nur mit einer
fettangereicherten Diät gefüttert wurden. Auch die Proliferationsmarker (Cyclin D1,
Ki-67) waren hier erhöht. Diese neue Beziehung zwischen Eisen- und
Fettstoffwechsel ist bisher nicht in der Literatur beschrieben.
Insgesamt sind die Befunde nicht einfach zu interpretieren. Es ergaben sich keine
Hinweise für Entzündung als Mechanismus für eine Hepatomegalie. Möglicherweise
sind die entscheidenden Effekte, die zu der massiven Hepatomegalie führen bereits
nach 2 Woche Fütterung abgelaufen, sodass die Untersuchungen methodisch zu
spät angesetzt waren.
Mit Hilfe der RT-PCR konnten aber nachgewiesen werden, dass Proliferation bei der
Hepatomegalie eine Rolle spielt, aber erst zu einem späten Zeitpunkt
(ab 2 Wochen). Hypertrophie ist den Ergebnissen zur Folge für das Leberwachstum
initial am wahrscheinlichsten. Die Fettfütterung in dieser Arbeit zeigt möglicherweise
eine neue Beziehung zwischen dem Eisen- und Fettstoffwechsel und dem Zellzyklus
auf.

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