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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-48403
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4840/


Feinkartierung des Oestrogen-Rezeptor alpha (ESR1) -Amplicons beim Mammakarzinom

Fine gene mapping of estrogen receptor alpha (ESR1) gene amplicon of the mamma-ca

Wendland, Marc

pdf-Format:
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Freie Schlagwörter (Deutsch): Genkartierung, Mamma-Ca, Brustkrebs, Amplifikation, Östrogenrezeptor
Freie Schlagwörter (Englisch): Fine gene mapping, estrogen receptor alpha, ESR1, gene amplicon, mamma-ca
Basisklassifikation: 44.48
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Sauter, Guido (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 22.09.2010
Erstellungsjahr: 2009
Publikationsdatum: 03.11.2010
Kurzfassung auf Deutsch: In einer vorherigen Arbeit wurde eine Amplifikation des ESR1-Genes, welches für den
Östrogen-Rezeptor alpha kodiert, in etwa 20% der Mammakarzinome gefunden. Angesichts
einer Vielzahl von Studien, die mittels hochauflösender Array komparativer
Genomhybridisierung ( a(CGH) ) nach neuen Genamplifikationen beim Mamma-Ca gesucht
haben, ist es jedoch verwunderlich, dass die Amplifikation nicht schon seit langem bekannt
ist. Eine mögliche Erklärung ist, dass das Amplikon nur sehr klein und/oder die
Kopiezahlveränderungen nur geringfügig ist, so daß das Amplikon mit der wenig sensitiven
aCGH nur schwer detektierbar ist.
In Anbetracht der immensen klinischen Bedeutung des ER für die Diagnose und Therapie
des Mammakarzinoms ist es jedoch verwunderlich, dass die ESR1-Amplifikation noch nicht
eher entdeckt bzw. näher untersucht wurde.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, die räumliche Ausdehnung des Amplikons auf
Chromosom 6q25 sowie das Ausmaß der Kopiezahlerhöhung möglichst exakt zu
bestimmen.
Dazu wurde im ersten Schritt ein Gewebemikroarray aus 24 ESR1 Tumoren und 12 nicht
ESR-1 amplifizierten Geweben hergestellt. Im zweiten Schritt wurde an diesem TMA die
DNA-Kopiezahl mit über 30 FISH Sonden für den genomischen Bereich ca 1 Megabase 5’
(zentromerisch) und 1 Megabase 3’ (telomerisch) des ESR1 Genes bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass das 6q25 Amplicon in 17 von 24 auswertbaren
Fällen auf das ESR1 Gen beschränkt ist. Eine weitere Auffälligkeit des ESR1 Amplifkons ist
die nur relativ geringe Kopiezahlerhöhung (min: 2, max.: 8, median: 4.5). Außerhalb des
ESR1 Genes wurden zumeist nur etwa normale Genkopiezahlen (min: 2; max.: 6, median:
2.2) gefunden.
Diese Ergebnisse bestätigen zunächst, dass das ESR1 das Zielgen des 6q25 Amplicons
sein muss, da es als einziges der Gene in der 6q25 Region in allen 24 Tumoren im
amplifizierten Bereich liegt.
Die Entdeckung, dass das Amplikon in etwa zwei Dritteln der Fälle auf das ESR1-Gen - und
damit einen nur etwa 500kb großen genomischen Bereich - beschränkt ist, ist ungewöhnlich.
Alle bisher bekannten Amplifikationen sind typischerweise deutlich größer, und schließen in
der Regel eine Vielzahl von Genen ein. Es ist somit zu erwarten, dass es noch weitere
solcher „Mikroamplifikationen“ im Genom von Tumoren geben könnte, die mit den zur Zeit
verfügbaren Screeningmethoden (aCGH, SNP-Array) nur sehr schwer gefunden werden
können. Die Fish-Analyse ist die aktuell sensitivste Methode zum Nachweis von
Genamplifikationen.

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