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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-48630
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4863/


Die Expression von DNA-Reparatur-Proteinen unter hypoxischen Bedingungen in zehn Plattenepithelkarzinomlinien aus Kopf- und Halstumoren

Göckschu, Johannes

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SWD-Schlagwörter: Hypoxie , DNS-Reparatur , Plattenepithelcarcinom
Basisklassifikation: 44.64
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Borgmann, Kerstin (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 27.10.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 18.11.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Es konnte beobachtet werden, dass Tumorzellen unter Hypoxie eine erhöhte genomische Instabilität aufweisen. Der für diese genomische Instabilität ursächliche Mechanismus ist weitestgehend ungeklärt, die Entschlüsselung dieses Zusammenhanges könnte jedoch einen entscheidenden Beitrag zur Prädiktion der Prognose bei Tumorpatienten leisten. Einzelbeobachtungen weisen darauf hin, dass möglicherweise eine veränderte Expression von DNA-Reparaturproteinen unter Hypoxie die Ursache für die erhöhte genomische Instabilität sein könnte. Unklar ist allerdings, ob sich von diesen Einzelbeobachtungen ein genereller Regulationsmechanismus für die Reparatur unter hypoxischen Bedingungen herleiten lässt. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit erstmalig ein systematischer Ansatz gewählt, welcher zehn verschiedene Tumorzelllinien einer Tumorentität hinsichtlich der Expression von DNA-Reparaturproteinen mehrerer Reparaturwege in unterschiedlichen Sauerstoffkonzentrationen untersucht.
Zu diesem Zweck wurde in zehn Zelllinien, welche aus Plattenepithel-Karzinomen des Kopf/Halsbereiches generiert wurden, die Expression der DNA-Reparaturproteine Ku70, LigIV, RAD51, FANCD2, BRCA1 und BRCA2 bei den Sauerstoffkonzentrationen 21%, 5%, 1% und 0,1% gemessen; zur Sicherstellung der Hypoxie wurde der Anstieg von Hif-1alpha überprüft.
Es konnte kein genereller Mechanismus der Regulation von DNA-Reparaturproteinen unter Hypoxie für Zelllinien von HNO-Tumoren beobachtet. Für beide untersuchten Proteine des NHEJ zeigte sich sowohl eine Reduktion als auch ein Anstieg der Expression unter Hypoxie. So konnte für das Ku70 Protein in acht Linien eine Veränderung beobachtet werden, wobei zwei einen deutlichen Anstieg, mit einer 3- bzw. 10-fachen Erhöhung bei einer Sauerstoffkonzentration von 0,1% zeigten. Das Protein Lig IV zeigte ein divergenteres Bild, mit sowohl ansteigender, unveränderter als auch abfallender Expression in Abhängigkeit zur Abnahme der Sauerstoffkonzentration. Auffällig ist, dass in acht der zehn untersuchten Zelllinien die Veränderung der Expression beider am NHEJ beteiligten Proteinen in gleicher Weise unter Hypoxie reguliert wurde.
Für die eher der HR zuzuordnenden Proteine zeigte sich ebenfalls ein sehr heterogenes Bild in der Expression in Abhängigkeit zur Sauerstoffkonzentration. Für das Protein RAD51 ließ sich sowohl eine ansteigende, unveränderte als auch abfallende Proteinexpression beobachten. Allerdings konnte nur in einer Zelllinie (FaDu) eine extreme Reduktion unter Hypoxie beobachtet werden. Auch die relative Proteinexpression von FANCD2 wies unter hypoxischen Bedingungen sowohl an-steigende, gleichbleibende als auch abfallende Verläufe auf, mit einer Zelllinie (UTSCC14) die einen extremen Anstieg unter Hypoxie aufwies. Der stärkste Effekt der Hypoxie auf die Proteinexpression zeigte sich für die Proteine BRCA 1 und BRCA 2, bei denen in allen Zelllinien ein Effekt beobachtet wurde. So zeigten zwei Zelllinien (FaDu, Cal33) eine deutliche Reduktion, alle anderen dagegen einen starken Anstieg mit um das bis zu 7-fache für BRCA1 (UTSCC14) und 8-fache für BRCA2 (SAS) der Konzentration unter oxischen Bedingungen.
Die beobachtete Variabilität in der Expression unter hypoxischen Bedingungen könnte darauf zurückzuführen sein, dass für Tumorzelllinien sowohl eine Akkumulation in der G1-Phase als auch der S-Phase beobachtet wurde, welche sich in der Folge auch auf die Expression von DNA-Reparaturproteinen auswirken könnte. Der Effekt des Zellzyklus unter Hypoxie auf die Expression von Reparaturproteinen solle Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.

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