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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-48759
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4875/


Untersuchung des CA SSR I im Intron 1 des egfr-Gens in oralen Leukoplakien und Mundschleimhautkarzinomen

The analysis of the CA SSR I in inron 1 of the egfr-gene in oral leukoplakia and oral squamous cell carcinoma

Vlachová, Alena

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SWD-Schlagwörter: Leukoplakie , Mundhöhlentumor , Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor
Freie Schlagwörter (Deutsch): CA SSR I des Intron 1 , orale Präkanzerose
Freie Schlagwörter (Englisch): CA SSR I , oral precancerous lesion
Basisklassifikation: 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Brandt, Burkhard (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 13.10.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 24.11.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Die orale Leukoplakie zählt zu den häufigsten Präkanzerosen des oralen Plattenepithelkarzinoms. Das Mundschleimhautkarzinom selber gilt als aggressiver Tumor mit einer schlechten Prognose und einer hohen Rezidivrate.
Das epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) weist in vielen malignen Tumoren eine Überexpression auf. Auch in den oralen Leukoplakien wurde eine Überexpression mit steigendem Dysplasiegrad beobachtet. Zudem sind genetische Abberationen des EGFR in nicht-dysplastischen Leukoplakien beschrieben worden.
Die Genstruktur beinhaltet im Intron 1 einen polymorphen SSR (simple sequence repeat), der aus 14-21 CA-Dinukleotiden besteht. Es wurde in vitro nachgewiesen, dass die Aktivität der Transkription des EGFR-Gens durch kürzere CA-Repeats begünstigt wird. Eine längere Struktur des CA-Repeats vermindert die Transkription.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung des CA-SSR I im Intron 1 des EGFR-Gens in einem Kollektiv oraler Leukoplakien (339 Patienten) und einem Kollektiv oraler Plattenepithelkarzinome (12 Patienten). Die Bestimmung der Länge des CA-SSR I erfolgte mittels einer Mikrosatelliten-PCR. Für die Untersuchung der allelischen Imbalanzen in der Gruppe mit Plattenepithelkarzinomen wurde anschließend eine real-time-PCR angesetzt.
Die Länge des CA-SSR I in oralen Leukoplakien erstreckt sich zwischen 13 und 22 CA-Repeats. Die drei häufigsten Allelkombinationen sind 16/16, 16/18 und 16/20 CA-Repeats. Die häufigsten Genotypen sind somit nicht von der Verteilung in der Normalpopulation abweichend.
Die vier häufigsten Lokalisation Wange, Gaumen, Mundboden und Zungenrand weisen allen einen Trend zu kürzeren Allelen (<19 CA-Repeats) auf, letzteres sogar für die Grenzwerte 17 und 18 CA-Repeats. Der Zungenrand und der Mundboden gehören gleichzeitig zu den „high-risk“-Zonen für eine maligne Entwicklung.

Die Analyse des zweiten Kollektivs von 12 Patienten mit oralen Plattenepithekarzinomen ergab ein stark heterogenes Bild. Das häufigste Allel des Kollektivs hat 16 CA-Repeats (72%) unabhängig vom Stadium oder Diagnose. Das Ergebnis bestätigt die bereits für Hals- und Kopftumore beschriebene Häufigkeitsverteilung(Etienne-Grimaldi et al., 2005). Die Allellängen variierten innerhalb eines Präparates, sogar im histo-pathologisch gleichen Stadium. Dieses Phänomen ist durch die Feldkanzerizierung („field cancerization“) zu erklären. Zudem ergab sich die Hypothese, dass in verschiedenen Stadien bzw. in unterschiedlichen Tumoren eines Patienten ein anderer Klon des Genotyps im Vordergrund der Tumorgenese steht.
Bei 4 Patienten (33,4%) wurden genetische Abberationen des CA-SSR I im frühen Stadium nachgewiesen. Besonders auffallend war eine nachgewiesene Deletion im die Leukoplakie umgebenden Normalgewebe.
Die Allelverteilung des CA-SSR I in den oralen Leukoplakien unterscheidet sich nicht von der in der Normalpopulation. Es ist jedoch ein Trend zu kürzeren Allelen zu verzeichnen. In den frühen Vorstufen eines oralen Karzinoms konnten allelische Imbalanzen nachgewiesen werden. Nach dem heutigen klinischen Standard stellen weder die epitheliale Hyperplasie noch die leichte orale Dysplasie eine Indikation zu einer therapeutischen Intervention dar. Eine Malignomentwicklung kommt zwar nur selten vor, ist dann jedoch mit einer sehr schlechten Prognose (5-Jahres-Überlebensrate 40-60%) assoziiert. Es sollte mindestens eine chirurgische Exzision aller Leukoplakien angestrebt werden. Eine anschließende Untersuchung des EGFR-Gens und eine Einteilung in Hoch- und Niedrigrisikogruppen für eine gezielte Gentherapie sollte diskutiert werden. Es ist jedoch zuerst notwendig repräsentative Studien mit größeren Kollektiven durchzuführen, um statistisch sichere Aussagen treffen zu können.
Kurzfassung auf Englisch: The oral leukoplakia is one of the most common precancerosis of the oral squamous cell carcinoma (OSCC). The OSCC is an agressive tumor associated with a bad prognosis and high recurent rate. The epidermal growth factor receptor ist overexpressed in several tumors. An overexpression of egfr was described also in oral leukoplakia subject to the displasia level. The first intron of egfr-gene includes a polymorphic sequence CA SSR I (14-21 CA repeats) and the transcription declines when the number of repeats increases. In this thesis we analysed the length of CA SSR I in oral leukoplakia (339 Patients) and in OSCC (12 Patients) in microsatellite-PCR. For the analysis of allelic imbalance we used the real-time PCR.

Results for oral leukoplakia: the number of CA repeats ranged from 13 to 22. The most commonly observed alleles were 16/16, 16/18 and 16/20. There is no apparent difference in the distribution between cases and controls. The most common sites of oral leukoplakia show an affinity to shorter alleles.
Results for oral squamous cell carcinoma: The analysis shows 16 CA repeats as the most common allele. The heterogenity of the alleles exists also within one patient, within one diagnosis. This could be explained by the "field cancerisation" or there is eachtime another clone in the foreground during the cancerosis. We could demonstrate that there are genetic aberations in early stages of the cancerogenesis. Two deletions in histopatological healthy tissue and in hyperplasia were found.

The analysis of egfr in oral leukoplakie could help to divide the patients in high- and low-risk group to apply targed egfr therapy in these oral premalignant lesions in early stages.

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