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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-48773
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2010/4877/


Untersuchungen zur Regulation des Blutdrucks durch Ca2+-abhängige Kaliumkanäle großer Leitfähigkeit in der Maus (Mus musculus, LINNAEUS 1758)

Investigation of blood pressure regulation by Ca2+-dependent potassium channels of big conductance in mice (Mus musculus, LINNAEUS 1758)

Sachse, Gregor

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SWD-Schlagwörter: Blutdruck , BK-Kanal , Kaliumkanal , Hausmaus , Knockout <Molekulargenetik> , Aldosteron , Glatte Muskulatur
Freie Schlagwörter (Englisch): blood pressure , BK channel , mouse , knockout , smooth muscle
Basisklassifikation: 42.63 , 44.37
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Pongs, Olaf (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 10.09.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 19.11.2010
Kurzfassung auf Deutsch: Die Modulation des vaskulären Muskeltonus durch den kalziumregulierten Kaliumkanal großer Leitfähigkeit (BK Kanal) erfordert die zusätzliche Kanaluntereinheit BKbeta1, die in der glatten Muskulatur exprimiert wird. BKbeta1 Knockout (BKbeta1-/-) Mäuse haben einen erhöhten Blutdruck. Gleichermaßen senkt die funktionsgesteigerte allelische Variante BKbeta1 E65K das Risiko von diastolischem Bluthochdruck bei spanischen und amerikanischen, aber nicht bei japanischen und afroamerikanischen Patienten, die mit Betablockern behandelt werden. Es ist unklar, ob die Langzeitregulation des Blutdrucks durch BKbeta1 über die glatte Muskulatur vermittelt wird und in welcher Weise sie mit dem genetischen Hintergrund und der Behandlung durch Betablocker verknüpft ist.
In Vorarbeiten wurde gezeigt, dass BKbeta1-/- Mäuse aus einer hybriden (C57BL/6J x 129S1/129X1) Sub-Linie Hyperaldosteronismus aufwiesen, einer wahrscheinlichen Ursache für erhöhten Blutdruck. In der vorliegenden Arbeit konnte ich nun nachweisen, dass dieser Hyperaldosteronismus mit einer erhöhten Plasmakonzentration der Hormon Endothelin-1 und Adrenomedullin einhergeht, unabhängig von einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems. Hyperaldosteronismus und erhöhter Blutdruck von BKbeta1-defizienten Mäusen konnten durch wiederholte Rückkreuzung auf die C57BL/6J Inzuchtlinie normalisiert werden, während der vaskuläre Phänotyp unbeeinflusst blieb. Die Bedeutung genetischer Ko-Faktoren für die Ausbildung von BKbeta1-/- Phänotypen wurde durch das unerwartete Auftreten eines deutlich erniedrigten Blutdrucks in BKbeta1-/- Mäusen einer zweiten hybriden Sub-Linie zusätzlich bestätigt. Selektive Re-Expression von BKbeta1 unter der Kontrolle eines für die glatte Muskulatur spezifischen Promotors konnte die vaskuläre BK Kanalfunktion wiederherstellen, den vaskulären Muskeltonus normalisieren und die Blutdrucksenkung der zweiten hybriden Sub-Linie aufheben. Die Ergebnisse belegten eine von der BKbeta1 Untereinheit des BK Kanals der glatten Muskulatur ausgehende myogene Langzeitregulation des Blutdrucks. Ergänzend hierzu konnte ich eine myogene Erhöhung der Plasmakonzentration des Hormons Endothelin-1 spezifisch in BKbeta1-/- Mäusen derjenigen Sub-Linie nachweisen, die mit einem erhöhten Blutdruck assoziiert war. Zusammenfassend lassen die Daten darauf schließen, dass die Langzeitregulation durch BK Kanäle in der glatten Muskulatur in Mus musculus ähnlich wie im Menschen durch den genetischen Hintergrund moduliert wird und mit einem Anstieg von Plasmahormonen einhergeht, welche die renale Funktion beeinflussen. Zum Schluss weisen die Ergebnisse darauf hin, dass diese Modulation auf der integrativen systemischen Ebene stattfindet, ohne den vaskulären oder zellulären Phänotyp zu verändern.
Kurzfassung auf Englisch: Modulation of vascular tone by large-conductance calcium-regulated potassium (BK) channels requires auxiliary BKbeta1 subunits expressed in smooth muscle. BKbeta1 knockout (BKbeta1-/-) mice have elevated blood pressure. Comparably, BKbeta1 gain-of-function allelic variant E65K confers lower risk of diastolic hypertension in Spanish and American, but not Japanese or African-American, patients under treatment with beta blockers. However, how BKbeta1 modulates long-term blood pressure and whether it originates in smooth muscle is unclear. The nature of its connection to genetic background and beta blocker treatment is equally obscure.
Preliminary results showed that BKbeta1 knockout mice of a hybrid (C57BL/6J x 129S1/129X1) sub-strain suffer from hyperaldosteronism, a likely cause of elevated blood pressure. Here, I demonstrated that increased aldosterone levels are associated with high plasma concentrations of endothelin-1 and adrenomedullin independent from activation of the renin-angiotensin-system. Repeated backcrossing of BKbeta1 deficient mice to the C57BL/6J inbred strain normalized hyperaldosteronism and high blood pressure while vascular phenotype was unaffected. Unexpectedly I observed even a low blood pressure phenotype in BKbeta1-/- animals of a second hybrid sub-strain, confirming the importance of genetic co-factors for expressing BKbeta1-/- blood pressure phenotypes. Selective re-expression of BKbeta1 under a smooth-muscle-specific promoter restored vascular BK channel function in BKbeta1 knockout mice, resulting in normalised vascular tone and rescue of low blood pressure phenotype in the second hybrid sub-strain. The results demonstrated a myogenic regulation of blood pressure linked to the beta1 subunit of the smooth muscle BK channel. Complementary, I found a myogenic increase of plasma endothelin-1 concentration in BKbeta1-/- mice specifically on the genetic background associated with elevated blood pressure. I conclude from the data that in mouse like in humans, long-term blood pressure regulation by smooth muscle BK channels is modulated by genetic background and involves increase in plasma hormones that target renal function. Finally, the results indicate that modulation takes place on the integrative systemic level without alterations to vascular or cellular phenotype.

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