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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-49836
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2011/4983/


Rolle des Apolipoprotein E in der Entstehung der Insulinresistenz

Role of apolipoprotein E in the development of insulin resistance

Bartelt, Alexander

Originalveröffentlichung: (2011) 2010 Bartelt A, Beil FT, Schinke T, Roeser K, Ruether W, Heeren J, Niemeier A.; Apolipoprotein E-dependent inverse Regulation of Vertebral Bone and Adipose Tissue Mass in C57BL/6 Mice: Modulation by Diet-Induced Obesity, Bone. 2010 Oct;47(4):736-45. Epub 2010 Jul 12. 2011 Bartelt A, Bruns OT, Reimer R, Hohenberg H, Ittrich H, Peldschus K, Kaul MG, Tromsdorf UI, Weller H, Waurisch C, Eychmüller A, Gordts PLSM, Rinninger F, Bruegelmann K, Freund B, Nielsen P, Merkel M, Heeren J. Brown adipose tissue activity controls triglyceride clearance, Nat Med. 2011 Jan 23. [Epub ahead of print]
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SWD-Schlagwörter: Arteriosklerose , Diabetes mellitus , Übergewicht , Apolipoprotein E , Lipoproteide , Lipoproteidstoffwechselstörung , Insulinresistenz , Braunes Fett
Freie Schlagwörter (Englisch): Apolipoprotein E , Insulin resistance , obesity , diabetes , lipoprotein
Basisklassifikation: 35.78 , 35.79 , 44.21 , 44.61 , 35.70
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Betzel, Christian (Prof. Dr. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 22.10.2010
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 04.02.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Das multifunktionelle 34 kDa Glykoprotein ApoE ist ein Lipidtransportmolekül und wird von vielen verschiedenen Zelltypen produziert. Es vermittelt die Aufnahme von Lipoproteinen, fördert die Ausscheidung von überschüssigem Cholesterol und kann durch die Bindung an Lipoprotein-Rezeptoren Signalfunktion übernehmen. Adipositas, die hieraus entstehende Insulinresistenz und ultimativ Typ 2 Diabetes Mellitus bergen weltweit ein wachsendes Gefahrenpotential für die Gesundheit. Ziel dieser Arbeit war es, die organspezifische Rolle des ApoE für den Stoffwechsel der Leber, des Fettgewebes und des Knochens zu untersuchen und den Bezug zur Entstehung der Insulinresistenz im Mausmodell näher zu beschreiben. Dazu wurde Wild-Typ- und ApoE-defizienten Tieren Hochfettdiät bzw. Kontrolldiät gefüttert und dadurch Adipositas induziert. Die Wirkung des ApoE wurde sowohl systemisch als auch auf Organ- und zellulärer Ebene charakterisiert.
Während der Wild-Typ durch exzessive Akkumulation von weißem Fettgewebe und systemische Insulinresistenz gekennzeichnet ist, sind die Apoe-/--Tieren relativ davor geschützt. Die Adipozyten des weißen Fettgewebes in Apoe-/--Tieren sind durch weniger Lipideinlagerung und verbesserte Leptin- und Adiponektin-Spiegel charakterisiert. Folgerichtig ist nicht nur die schädliche chronische Entzündung im weißen Fettgewebe verringert, sondern auch die Glukosetoleranz signifikant verbessert. Das braune Fettgewebe, das sehr bedeutsam für den Energiestoffwechsel ist, ist nicht durch die Abwesenheit von ApoE beeinflusst. Erstaunlicherweise liegt durch das Fehlen des ApoE eine Steatohepatits vor, die allerdings durch ein eher vorteilhaftes Fettsäureprofil charakterisiert ist. Die vergrößerte Knochenmasse bei relativ weniger Adipozyten, legt eine Beeinflussung der entwicklungsbiologischen Linie von Osteoblasten und Adipozyten durch ApoE nahe. Diese Hypothese lässt sich durch den Phänotyp von in vitro differenzierten Adipozyten aus Apoe-/--Tieren untermauern, der Art, dass endogenes ApoE für die Adipozytendiffernzierung – und funktion wichtig ist.
ApoE ist im Menschen ein Hauptrisikofaktor für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen und der Alzheimer-Krankheit. Darüber hinaus etabliert diese Arbeit ApoE als inversen Regulator von Fettgewebe- und Knochenmasse und dadurch als kritischen Faktor in der Ausprägung von Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes Mellitus.
Kurzfassung auf Englisch: Apolipoprotein E (apoE) is multifunctional 34 kDa glycoprotein that is present on all lipoprotein classes except LDL. It mediates the efficient clearance of lipoprotein remnants from the circulation and stimulates reverese cholesterol transport, thus preventing the development of atherosclerosis. Although the vast majority of apoE is produced by the liver its expression has been detected in several other tissues such as osteoblasts and adipocytes. As the prevalence of obesity and its deleterious metabolic consequences is steadily growing, knowledge of underlying molecular mechanisms is required. This work aimed to deceipher the role of apoE as a lipid transport molecule for the organ-specific function in liver, adipose tissue and bone with regard to the development of insulin resistance, the driving force in the development of type 2 diabetes.
Therefore, apoE-deficient (Apoe-/-) mice and wild-type controls were fed a high-fat diet or control diet to induce obesity. At all parameters Apoe-/- mice were proteced from excessive weight gain due to reduced white fat accumulation and less chronic inflammation in adipose tissue. Consequently, these mice displayed improved insulin sensitivity. Although highly important for energy metabolism, we obeserved no changes in brown adipose tissue in Apoe-/- mice. Surprisingly, even on control diet and more strikingly on HFD Apoe-/- were characterized by fatty liver disease with hallmarks of inflammation. However, the fatty acid profile revealed a remarkable difference to wild-type control with increased levels of n-3 fatty acids, a profile beneficial for insulin sensitivity. In primary Apoe-/- adipocytes, differentiation as well as the inflammatory response are impaired, suggesting a molecular defect apart from disturbed lipid transport. Next to adipocytes, bone forming osteoblasts arise from mesenchymal progenitor cells. Here we observe that apoE in an inverse regulator of bone and fat development: while on control diet Apoe-/- mice have increased bone mass after HFD these mice have slower rates of bone formation; on wild-typ controls is no change in response to diet. This inverse regulation could by based on manipulation of the precursor-to-osteoblast-or-adipocyte transition. Taken together, apoE enhances the accumulation of white adipose tissue, protects from steatosis and is a major regulator of bone formation in relation to diet-induced obesity.
In humans apoE is a major risk factor for atherosclerosis and Alzheimer´s disease. In line this work establishes apoE as an important factor for bone and fat mass development and thus as a critical factor in the development of obesity and insulin resistance.

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