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Hamburg, Carl von Ossietzky

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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-49959
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2011/4995/


Die Bedeutung des Oxidativen Stresses für die Signalwege des Thromboxan A2-Rezeptors

The Role of Oxidative Stress in Thromboxane Receptor Signaling

Arnold, Henrike

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SWD-Schlagwörter: Oxidativer Stress , Thromboxan A2 , Angiogenese , Prostaglandine , Vascular endothelial Growth Factor , Migration , Eisen
Freie Schlagwörter (Deutsch): Thromboxan A2-Rezeptor , Isoprostane , 8-iso-PGF2alpha , Migration , Sprouting
Freie Schlagwörter (Englisch): TP receptor , isoprostanes , 8-iso-PGF2alpha , migration , sprouting
Basisklassifikation: 44.38 , 44.40
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Duchstein, Hans-Jürgen (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 07.01.2011
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 04.02.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Isoprostane sind Isomere der Prostaglandine, die durch eine durch ROS-katalysierte, COX-unabhängige Peroxidation der Arachidonsäure gebildet werden. Sie sind etablierte Biomarker für Oxidativen Stress, gelten als sensitiver und unabhängiger Risikofaktor für KHK und besitzen selbst eine biologische Aktivität. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl das F2-IsoP der 15er-Serie 8-iso-PGF2alpha (15-F2t-IsoP) als auch ein bislang nicht untersuchtes F2-IsoP der 5er-Serie ent-F2c-IsoP die VEGF-induzierte Migration von HDMECs hemmen. Außerdem hemmen 8-iso-PGF2alpha und das D2-IsoP der 15er-Serie 8-iso-PGD2 (15-D2t-IsoP) das VEGF-induzierte 3D-Sprouting von HUVECs. Die anti-angiogenen Effekte von 8-iso-PGF2alpha wurden über den TP-Rezeptor vermittelt, wohingegen die anti-angiogenen Effekte von ent-F2c-IsoP und 8-iso-PGD2 über andere Prostanoid-Rezeptoren vermittelt zu werden scheinen. Desweiteren konnte gezeigt werden, dass 8-iso-PGF2alpha in Gefäßsegmenten von Mensch und Ratte eine Vasokonstriktion verursacht, die vermutlich auch ursächlich für die Erhöhung des arteriellen Mittelducks nach 8-iso-PGF2alpha-Infusion in Mäusen ist.
In einem Tiermodell der hereditären Hämochromatose, einer Erkrankung des Eisenstoffwechels, die zur unkontrollierten Eisenaufnahme in Gewebe führt, wurde ein erhöhter systolischer Blutdruck festgestellt. Eine erhöhte Isoprostanausscheidung und eine Albuminurie gaben Hinweise auf das Vorliegen von Oxidativem Stress und einer Nierenschädigung. Die Genexpression antioxidativer Enzyme war erhöht und auch histologische Veränderungen mit Eisenablagerungen in der Niere erkennbar. Ein Zusammenhang zwischen hereditärer Hämochromatose, Nierenschädigung und Hypertonie scheint zu bestehen und bedarf näherer Untersuchung in klinischen Studien.
Durch spezifische Überexpression der humanen TP-Rezeptor-Isoformen (TPalpha und TPbeta) konnte gezeigt werden, dass 8-iso-PGF2alpha über eine Aktivierung des TPbeta-Rezeptors zur Aktivierung von Erk1/2 und einer RhoA/ROCK-Signalkaskade führt. Außerdem konnten im 3D-Sprouting durch Inhibition von Regulatoren der Aktin/Myosin-Dynamik mögliche Schaltstellen der anti-angiogenen Wirkung von 8-iso-PGF2alpha auf die VEGF-induzierte Angiogenese indentifiziert werden, die nun Grundlage für weitere Untersuchungen sind.
Kurzfassung auf Englisch: Isoprostanes (IsoPs) are isomers of prostaglandins which are generated via a reactive oxygen species (ROS)-catalysed peroxidation of arachidonic acid. They are established as biomarkers of oxidative stress, considered as sensitive and independent risk factors for coronary heart disease (CHD) and known to have biological activity. The present work reported that the 15-series F2-IsoP 8-iso-PGF2alpha (15-F2t-IsoP) as well as the 5-series F2-IsoP ent-F2c-IsoP inhibit the VEGF-induced migration of HDMECs. Furthermore 8-iso-PGF2alpha and the 15-series D2-IsoP 8-iso-PGD2 (15-D2t-IsoP) inhibit the VEGF-induced 3D-sprouting of HUVECs. The anti-angiogenic effects of 8-iso-PGF2alpha were mediated via the TP receptor whereas the anti-angiogenic effects of ent-F2c-IsoP and 8-iso-PGD2 seem to be mediated via other prostanoid receptors. We could also show that 8-iso-PGF2alpha has a vasoconstrictive effect on isolated aortic/arterial rings of humans and rats which also seems to be the cause of elevated mean arterial pressure (MAP) in mice after 8-iso-PGF2alpha injection.
In an animal model of hereditary hemochromatosis (HH) we detected an elevated systolic blood pressure. HH is a disease of iron storage, which leads to an iron accumulation in any given organ. In addition increased urinary excretion of isoprostanes and an albuminuria were observed. This indicated oxidative stress and an impairment of renal function. In the kidney the gene expression of oxidative enzymes was increased and histological examinations showed pathophysiological modifications and iron overload. This link between HH, renal function and hypertension has to be evidenced in clinical trials.
With the specific overexpression of the human TP receptor isoforms (TPalpha und TPbeta) we could show that 8-iso-PGF2alpha activates Erk1/2 and a RhoA/ROCK pathway via the TPbeta receptor. Furthermore we could identify regulators of the actin/myosin dynamics of the cytoskeleton that link the anti-angiogenic effects of 8-iso-PGF2alpha with the pro-angiogenic activity of VEGF. These key elements of the pro- and anti-angiogenic switch are now subjects of further investigations.

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