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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-50387
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2011/5038/


Der Einfluss des Angiotensin II-Rezeptorsubtyp 2 auf das kardiovaskuläre Remodeling nach experimentellem Myokardinfarkt

The role of the angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular remodeling after experimental myocardial infarction

Kirstein, Martha Maria

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SWD-Schlagwörter: Angiotensin II , Herzinfarkt , Renin-Angiotensin-System
Freie Schlagwörter (Deutsch): Angiotensin II-Rezeptorsubtyp 2, AT2-R, kardiovaskuläres Remodeling, experimenteller Myokardinfarkt
Freie Schlagwörter (Englisch): angiotensin II type 2 receptor, cardiovascular remodeling
Basisklassifikation: 44.85
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Rainer, Böger (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 02.03.2011
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 03.03.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Nach Myokardinfarkt kommt es zu kardiovaskulären Umbauvorgängen, dem sogenannten Remodeling. Dieses umfasst unter anderem kardiale Fibrose und Hypertrophie, Inflammation und einen Umbau der Gefäßarchitektur, wobei man hier differenziert zwischen Angiogenese (Sprossen neuer Kapillaren aus präexistenten Blutgefäßen), Arteriogenese (Kollateralerterienwachstum) und Vaskulogenese (stimuliert durch endotheliale Vorläuferzellen). Angiotensin II beeinflusst das Remodeling am Herzen über zwei heptahelikale Rezeptoren, den AT1- und den AT2-Rezeptorsubtyp (AT1-R / AT2-R). Die AT2-R-Expression erreicht zu Beginn der murinen Neonatalentwicklung ein Maximum und fällt im adulten Organismus ab. In der kardiovaskulären Pathophysiologie wurde allerdings häufig eine Re-Expression des AT2-R am Herzen beobachtet.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von AT2-R-Defizienz bzw. der Effekt einer pharmakologischen AT2-R-Stimulation mit dem selektiven AT2-R-Agonisten CGP-42112A auf das kardiovaskuläre Remodeling nach experimentellem Myokardinfarkt untersucht. In diesem Zusammenhang wurde die Mortalität der infarzierten Mäuse analysiert und die linksventrikuläre Funktion sowie die Blutdrücke der genetisch veränderten bzw. pharmakologisch behandelten Mäuse im Vergleich zu adäquaten Kontrollgruppen echokardiographisch bzw. mittels invasiver Blutdruckmessung bestimmt. Für histologische Untersuchungen wurden die infarzierten Herzen der Versuchstiere entnommen und die Gefäßdichte, inflammatorische Infiltrate sowie kardiale Fibrose computergestützt quantifiziert. Mittels Real-Time-PCR wurde das Expressionsniveau der Ang II-Rezeptoren sowie die Expression des chemotaktisch wirkenden Faktors MCP-1 und des Fibrose-induzierenden Wachstumsfaktors TGF-b untersucht.
Hierbei konnten wir zeigen, dass pharmakologische AT2-R-Stimulation durch den AT2-R-Agonisten CGP-42112A einen schädigenden Einfluss auf das Remodeling (Zunahme kardialer Fibrose und Induktion der TGF-b-Expression, vermehrte linksventrikuläre Dilatation, erhöhte Lungengewichte als Ausdruck des Linksherzversagens) und das Überleben der Mäuse nach Myokardinfarkt ausübte und somit vermutlich keine therapeutische Option zur Behandlung des Myokardinfarkts darstellt. Im Gegensatz dazu konnten wir keine signifikanten Effekte einer AT2-R-Defizienz auf die untersuchten Parameter der Morbidität und Mortalität nach Myokardinfarkt feststellen, wobei jedoch die 7-Tages Mortalität AT2-R-defizienter Mäuse entgegen bereits publizierter Studien im Trend niedriger war als die von Wildtyp-Mäusen.
Insbesondere in Anbetracht der breiten Verwendung von AT1-R-Antagonisten, deren Anwendung zu relativer AT2-R-Überaktivierung führt, sind gerade die in dieser Arbeit beobachteten negativen Eigenschaften einer AT2-R-Stimulation nicht nur von wissenschaftlicher sondern möglicherweise auch klinischer Bedeutung. Zur Klärung der eher unklaren pathophysiologischen Bedeutung des AT2-R im kardiovaskulären System ist unserer Ansicht nach daher weitere Forschung erforderlich und wünschenswert.

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