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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-50521
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2011/5052/


Optimization of the Liquisolid Technology – Identification of Highly Effective Tableting Excipients for Liquid Adsorption

Identifizierung von geeigneten Hilfsstoffen für die Tablettierung von Flüssigkeiten – Optimierung der Liquisolid-Technologie

Hentzschel, Christina Monika

Originalveröffentlichung: (2011) Nokhodchi, A., Hentzschel, C.M., Leopold, C.S. Drug release from liquisolid systems: speed it up, slow it down. Expert Opin. Drug Del. 8: 191-205 (2011) ; Hentzschel, C.M., Sakmann, A., Leopold, C.S. Suitability of various excipients as carrier and coating materials for liquisolid compacts. Drug Dev. Ind. Pharm., in press (2011)
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SWD-Schlagwörter: Tablettierung , Tablette , Flüssigkeit
Freie Schlagwörter (Deutsch): Liquisolid-Technologie , große spezifische Oberfläche , Silikat , beschleunigte Wirkstofffreisetzung , Flüssigkeitsaufnahme
Freie Schlagwörter (Englisch): liquisolid technology , high specific surface area , silicate, enhanced drug release , liquid adsorption
Basisklassifikation: 58.28
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Leopold, Claudia Sabine (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 25.02.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 15.03.2011
Kurzfassung auf Englisch: Poorly soluble, highly permeable active pharmaceutical ingredients (BCS Class II drugs) represent a technological challenge because their poor bioavailability is only caused by poor water solubility resulting in low drug absorption. Numerous methods have been applied to improve water solubility and drug release, respectively, among which the liquisolid technology is one of the most promising approaches. With this technique liquid formulations such as solutions or suspensions of poorly soluble drugs in a non-volatile liquid vehicle are converted into acceptably flowing and compressible powders by simple physical blending with selected excipients named the carrier and the coating material. Usually, microcrystalline cellulose and colloidal silica are used as the carrier and the coating material, respectively. Hence, the liquisolid technology allows the transformation of liquid systems into solid drug delivery systems such as tablets. The liquisolid approach has been successfully applied in release enhancement of low dose poorly soluble drugs. However, the formulation of high dose poorly soluble drugs is one of the limitations of this technique because of the high amount of liquid vehicle needed. Consequently, high amounts of carrier and coating material are required ultimately leading to an unacceptably high tablet weight.
In the present work various conventional and novel tableting excipients were investigated with regard to their physical, flow, and tableting properties as well as their liquid adsorption capacity. The objective was to identify the most effective excipient for liquid adsorption while maintaining acceptable flow and tableting properties and thus, to optimize the liquisolid approach.
First, two traditional and two novel tableting excipients were physically characterized and investigated for their tableting properties. Avicel® PH102 (microcrystalline cellulose) was compared to the novel co-processed excipient Prosolv® SMCC90 (silicified microcrystalline cellulose), whereas Anhydrous Emcompress® (anhydrous dicalcium phosphate) was compared to the novel spherically granulated excipient Fujicalin® (anhydrous dicalcium phosphate). It could be shown that because of the silification process in the case of Prosolv® and the unique manufacturing process in the case of Fujicalin® the novel excipients have a significantly larger specific surface area than the well-known excipients Avicel® and Emcompress®. Moreover, the investigated novel tableting excipients showed better tableting properties than their traditional counterparts. Because of their large specific surface area and good tabletability the novel tableting excipients were expected to be ideal carrier materials for liquisolid systems.
In a second study, the physical and tableting properties of various silicates, namely Silica Aerogel (a special type of silica with an extremely large specific surface area), Neusilin® US2 (magnesium aluminometasilicate), Florite® (calcium silicate) and Aerosil® 200 (colloidal silica), were investigated. In contrast to Aerosil®, compaction of Silica Aerogel, Neusilin®, and Florite®, respectively, led to tablets with acceptable hardness proving their suitability as tableting excipients. Due to their extremely large specific surface area silicates were shown to adsorb high amounts of liquid and are therefore ideal carrier materials for liquisolid formulations in contrast to commonly used tableting excipients. Because of its poor tabletability Aerosil® was unsuitable as carrier material.
Furthermore, the liquid adsorption capacity of liquisolid formulations was found to be strongly dependent on the selection of the carrier and coating materials. Replacement of the commonly used carrier and coating materials by excipients with large specific surface areas and good flow and tableting properties (such as Fujicalin® and Neusilin®) led to considerably higher liquid adsorption capacities. By selection of Neusilin® as carrier as well as coating material instead of the commonly used materials Avicel® (carrier) and Aerosil® (coating) the liquid adsorption capacity was increased by a factor of seven.
Finally, it was found that highest drug release rates are measured with liquisolid compacts containing a drug solution as liquid portion. Therefore, a formulation with fast drug release requires a high amount of liquid vehicle, if the desired drug dose is high and/or drug solubility in the liquid vehicle is low. Hence, high amounts of carrier and coating materials are needed with the consequence of an increased tablet weight and an unacceptably large tablet size. Replacement of the commonly used carrier and coating materials by the highly adsorptive silicate Neusilin® results in a reduction of the tablet weight and thus an optimization of the liquisolid approach.
Kurzfassung auf Deutsch: Schwer lösliche, gut permeable Arzneistoffe stellen eine technologische Herausforderung dar, da ihre geringe Bioverfügbarkeit lediglich durch die geringe Löslichkeit hervorgerufen wird. Es gibt zahlreiche Verfahren, welche die Löslichkeit bzw. die Freisetzung eines Arzneistoffes verbessern, wobei die Liquisolid-Technologie eine der vielversprechendsten Methoden darstellt. Mit Hilfe dieser Technik werden flüssige Formulierungen, wie z.B. Lösungen oder Suspensionen von schwer löslichen Arzneistoffen in einem nicht-flüchtigen flüssigen Vehikel durch einfaches Mischen mit ausgewählten Hilfsstoffen, welche als Carrier- und Coating-Material bezeichnet werden, in fließfähige und komprimierbare Pulver überführt. Üblicherweise werden mikrokristalline Cellulose und hochdisperses Siliziumdioxid als Carrier- und Coating-Material eingesetzt. Die Liquisolid-Technologie ermöglicht somit die Überführung eines flüssigen Systems in eine feste Arzneiform, wie z. B. eine Tablette. Sie wird erfolgreich angewandt, um eine beschleunigte Freisetzung von niedrig dosierten, schwer löslichen Arzneistoffen zu erzielen. Die Formulierung von hoch dosierten Arzneiformen stellt jedoch eine der Grenzen dieser Technologie dar, da in diesem Fall große Mengen an flüssigem Vehikel benötigt werden. Um diese großen Flüssigkeitsmengen aufzunehmen, sind auch größere Mengen an Carrier- und Coating-Material erforderlich, was letztendlich zu inakzeptabel hohen Tablettenmassen führt.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden mehrere traditionelle wie auch neue Tablettierhilfsstoffe sowohl in Bezug auf ihre physikalischen Eigenschaften, ihr Fließverhalten, ihr Tablettierverhalten und auch auf ihre Flüssigkeitsaufnahmefähigkeit hin untersucht. Ziel der Untersuchungen war die Identifizierung des effektivsten Hilfsstoffes, welcher auch bei hoher Flüssigkeitsaufnahme ausreichend gute Fließ- und Tablettiereigenschaften aufweist.
Zunächst wurden zwei traditionelle und zwei neue Tablettierhilfsstoffe physikalisch charakterisiert und bezüglich ihrer Tablettiereigenschaften miteinander verglichen. Avicel® PH102 (mikrokristalline Cellulose) wurde mit dem neuen co-prozessierten Hilfsstoff Prosolv® SMCC90 (silifizierte mikrokristalline Cellulose) und Anhydrous Emcompress® (Calciumphosphat-Anhydrat) mit dem neuen sphärisch granulierten Hilfsstoff Fujicalin® (Calciumphosphat-Anhydrat) verglichen. Der Silifizierungsprozess von Prosolv® bzw. der spezielle Herstellungsprozess von Fujicalin® führen dazu, dass diese beiden Hilfsstoffe eine wesentlich größere spezifische Oberfläche aufweisen als die beiden traditionellen Hilfsstoffe. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Prosolv® und Fujicalin® auch in ihren Tablettiereigenschaften den traditionell eingesetzten Hilfsstoffen weit überlegen sind.
In einer weiteren Studie wurden die folgenden vier Silikate untersucht: Silica-Aerogel (eine spezielle Silikat-Art mit sehr großer spezifischer Oberfläche), Neusilin® US2 (Magnesium-Aluminium-Metasilikat), Florite® (Calciumsilikat) und Aerosil® 200 (hochdisperses Siliziumdioxid). Die Kompaktierung von Silica-Aerogel, Neusilin® wie auch Florite® ergab im Gegensatz zu Aerosil® ausreichend harte Tabletten. Die sehr große spezifische Oberfläche der Silikate ließ vermuten, dass diese eine große Menge Flüssigkeit aufnehmen können und daher ebenfalls den üblicherweise für die Liquisolid-Technologie verwendeten Trägermaterialien weit überlegen sind. Das gewöhnlich als Coating-Material eingesetzte Aerosil® wurde allerdings auf Grund seiner schlechten Tablettiereigenschaften als Trägermaterial ausgeschlossen.
Es konnte gezeigt werden, dass die Auswahl des Carrier- und des Coating-Materials einen großen Einfluss auf die Flüssigkeitsaufnahmekapazität der Liquisolid-Formulierungen hat. Der Austausch der gewöhnlich verwendeten Carrier- und Coating-Materialien durch Hilfsstoffe mit einer großen spezifischen Oberfläche und guten Fließ- und Kompaktiereigenschaften wie Fujicalin® und Neusilin® führte zu einer beträchtlichen Erhöhung der Flüssigkeitsaufnahme. Bei Verwendung von Neusilin® sowohl als Carrier- als auch Coating-Material anstelle der gewöhnlich verwendeten Materialien Avicel® (Carrier) und Aerosil® (Coating) konnte die Flüssigkeitsaufnahmekapazität sogar um das siebenfache gesteigert werden.
Schließlich wurde festgestellt, dass die schnellste Wirkstofffreisetzung mit Liquisolid-Tabletten beobachtet wird, die eine Arzneistofflösung als flüssigen Anteil enthalten. Dies bedeutet für eine schnell freisetzende Arzneiform große Mengen an flüssigem Vehikel falls der Arzneistoff hoch dosiert bzw. die Wirkstofflöslichkeit in dem Vehikel gering ist. Folglich werden in diesem Fall hohe Mengen an Carrier- und Coating-Material benötigt, was wiederum zu einer Zunahme der Tablettenmasse führt. Der Ersatz der üblicherweise verwendeten Carrier- und Coating-Materialien durch das hochadsorptive Neusilin® ermöglicht die Reduktion der Tablettenmasse.

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