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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-50979
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2011/5097/


Untersuchungen zur Hydroxygruppen-Reaktivität partiell geschützter Kohlenhydratderivate sowie der basischen Glycosylierung als alternativer Zugang zu Di- und Oligosacchariden

Studies on hydroxyl group reactivities of partially protected glycopyranosides and base-promoted glycosylation

Matwiejuk, Martin

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SWD-Schlagwörter: Glykosylierung , Reaktivität , Acidität , Kohlenhydrate , Kohlenhydratderivate , Disaccharide , Disaccharidderivate , Base
Freie Schlagwörter (Deutsch): Oxyanionen , Regioselektivität
Freie Schlagwörter (Englisch): Acidity , Reactivity , Glycosylation , carbohydrates , Regioselectivity
Basisklassifikation: 35.52 , 35.63
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Thiem, Joachim (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 03.12.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 04.04.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Die chemische Synthese von Di- und Oligosacchariden ist aufgrund der Polyfunktionalität der Kohlenhydrate und der damit erforderlichen Schutzgruppenchemie ein aufwendiger Prozess. Ein alternativer Zugang ist die regioselektive Glycosylierung an ungeschützten oder partiell geschützten Akzeptorbausteinen, bei der Syntheseschritte entfallen würden. Die Hydroxygruppen am Akzeptor müssten hierfür in irgendeiner Form aktiviert und damit in ihren relativen Reaktivitäten stärker differenziert werden, um im Idealfall selektiv nur ein bestimmtes Regioisomer erhalten zu können.
Ausgehend von diesen Überlegungen wurde im Rahmen dieser Arbeit untersucht, ob mittels basischer Glycosylierung regioselektive Verknüpfungen an partiell geschützten Akzeptoren möglich sind.
Begonnen wurde mit grundlegenden Untersuchungen zum Aciditätsverhalten an partiell methylierten Methyl-α-D-glycopyranosiden als Modellsystem. Für tri-O-methylierte Methyl-α-D-glucopyranoside konnte folgende Aciditätsreihe aufgestellt werden:
4-OH > 3-OH > 2-OH > 6-OH
Außerdem wurde festgestellt, dass mit zunehmender Anzahl benachbarter Hydroxygruppen die relative Acidität steigt. Ursache hierfür können nur intramolekulare Wasserstoffbrücken sein, womit eine zunehmend bessere Ladungsstabilisierung resultiert. Sowohl die Stereochemie der Hydroxygruppen, als auch die der benachbarten Methoxygruppen können das Aciditätsverhalten beeinflussen.
Mit diesen ersten Messungen konnte gezeigt werden, dass die Acidität von zahlreichen Faktoren wie z.B. Solvatation, Wasserstoffbrücken, Stereochemie abhängig ist. Weitere Untersuchungen unter Verwendung anderer Lösungsmittel und geeigneter Methoden könnten die in dieser Arbeit erhaltenen Ergebnisse und das Verständnis der komplexen Zusammenhänge untermauern.
Weiterhin wurden mit partiell methylierten Methyl-α-D-glycopyranosiden als Modellsystem Versuche zur basischen Glycosylierung durchgeführt. Bei dieser Glycosylierungsmethode werden die Hydroxygruppen am Akzeptor deprotoniert und somit in ihren relativen Reaktivitäten stärker differenziert. Ohne Zugabe eines Promotors findet dann ein nucleophiler Angriff auf Glycopyranosylhalogenide statt. Dabei entstehen stereoselektiv verknüpfte Glycosylierungsprodukte mit teilweise hohen Selektivitäten. Der Erfolg der basischen Glycosylierung ist dabei vom eingesetzten Akzeptor und dem damit verbundenen Eliminierungsgrad am Donor als Konkurrenzreaktion abhängig.
Bei der basischen Glycosylierung ist eine gewisse Systematik erkennbar, so dass sich Selektivitäten in vielen Fällen vorhersagen lassen. Für Akzeptoren, die nur isolierte Hydroxygruppen aufweisen, konnte folgende Reaktivitätsabfolge ermittelt werden:
2-OH > 4-OH > 6-OH ≥ 3-OH
Folglich ist eine Korrelation zur Acidität nicht gegeben. Ergebnisse der basischen Glycosylierungen mit Akzeptoren, die benachbarte Hydroxygruppen enthalten, zeigen z.T. unterschiedliche, sich aber wiederholende Reaktivitätsmuster. Bei einer 4,6-Diol-Struktur findet die Glycosylierung bevorzugt an Position 6 statt, bei einer 2,3-Diol-Struktur an Position 2. Sind sowohl benachbarte, als auch isolierte Hydroxygruppen vorhanden, so wird hauptsächlich an der acideren Diolstruktur glycosyliert, die nicht vollständig deprotoniert vorliegt.
Es resultiert folglich ein Wechselspiel von intramolekurarem Protonen- bzw. Ladungsverschiebungen, das zu einer Differenzierung der OH-Reaktivitäten und zu einem hohen Grad an Regioselektivität führt. Weiterhin konnte ein mechanistischer Ablauf der basischen Glycosylierung postuliert werden.
Erste Versuche zu basischen Glycosylierungen an benzylierten Akzeptor- sowie Donorbausteinen führten zu erfolgreichen regioselektiven glycosischen Verknüpfungen. An einigen Beispielen konnte gezeigt werden, dass von vielen möglichen Verknüpfungsprodukten nur eines entsteht. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Stereochemie an C-4 des Donors Einfluss auf dessen Elektrophilie am anomeren Zentrum ausübt.
Der Anwendungsbereich der basischen Glycosylierung könnte durch weiterführende Untersuchungen ausgedehnt werden. Hierzu zählen z.B. der Einfluss der Stereochemie am Akzeptor und der Einsatz anderer Basen und Schutzgruppen. Vielversprechend wären ebenfalls Untersuchungen der Regioselektivitäten an ungeschützten Glycosiden, womit sich die Entwicklung schutzgruppenfreier Glycosylierung an Akzeptoren abzeichnet.
Kurzfassung auf Englisch: Chemical oligosaccharide synthesis is commonly achieved by the protecting group chemistry which is a daunting and time-consuming procedure. Obviating protecting group chemistry as rate-limiting step a decisive approach is obviously the use of unprotected or partially protected acceptor units. However, in order to avoid product mixtures the acceptor hydroxyl groups must be activated in some way prior to glycosylation which might lead to more distinct reactivity differences and enhancements of defined regioisomers. One possibility for activation is the deprotonation of the acceptor to give anionic species.
Thus, in this work the potential of regioselective glycosylation on partially protected acceptors was studied implying a novel base-promoted glycosylation methodology.
In order to gain insight into this completely unknown research area and for an immersed understanding and evaluation of regiospecific preferences a systematic survey of sugar hydroxyl group reactivities is essential. Therefore initial studies were performed on partially methylated methyl α-D-glucopyranosides as model system.
Initially, the acidic behaviour of sugar hydroxyl groups was studied systematically. The obtained results might help to understand why in some cases selective synthesis is possible. Relative acidities were determined using a comparative method in isopropanol as solvent by the indicator method using p-nitrodiphenylamine. Intriguing results for relative acidities were obtained which gave insight into the complex sugar OH acidic properties. For tri-O-methylated methyl α-D-glucopyranosides an acidity order could be elucidated:
4-OH > 3-OH > 2-OH > 6-OH
Furthermore it could be noticed that the more adjacent hydroxyl groups a sugar exhibits, the more acidic is the corresponding hydroxyl system. Apparently, diol and triol structures show extended hydrogen bonding. After first deprotonation the negative charge is dispersed and stabilized by mesomeric effects, hence first proton abstraction is more facile.
Thus, hydrogen bonding in diol structures affects the acidity of the hydroxyl groups and selective deprotonation is correspondingly excluded. The results for partially methylated glucopyranose anomers and epimers revealed the influence of the stereochemistry on relative acidity.
Initial experiments with base-activated partially methylated methyl α-D-glycopyranosides and permethylated glycosyl donor show that deprotonation leads to more distinct reactivity differences of the competing hydroxyl groups and unique enrichments of regioisomers. Surprisingly, the applied glycosylation methodology gives rise to only β-glycopyranosides even in absence of a participating group at C-2. Elimination of HCl on the donor as side reaction based on basicity of the alkoholate ions affects the absolute and relative yield and suppresses substitution.
Furthermore some regularities concerning regioisomer distribution after base-promoted glycosylation were found. For activated and isolated hydroxyl groups the reactivity arrangement is:
2-OH > 4-OH > 6-OH ≥ 3-OH.
The glycosylation results for acceptors with diol and triol structures strongly suggest intramolecular hydrogen bonding which is assumed to play a significant role in differentiation of hydroxyl group reactivities. The results of disaccharide distributions in base-activated glycosylation of partially protected acceptors suggest that in such compounds deprotonation does not occur completely. After deprotonation of one OH-group the negative charge can be delocalized via hydrogen-bond networks. Consequently diol and triol structures are preferentially deprotonated and more reactive than isolated hydroxyl groups. If a 4,6-diol-structure is present, glycosylation occurs mainly at position 6. In a 2,3-diol-structure the β, 1 2-linked disaccharides are preferentially formed.
Finally the methyl protecting groups were systematically replaced by benzyl groups which may be removed under mild conditions by hydrogenolysis. Thus, the base-promoted glycosylation methodology used on partially protected acceptors might be an alternative access to di- and oligosaccharides.
Striking examples for stereo- and regioselective glycosylation on sugar acceptors exhibiting three unprotected hydroxyl groups were presented. Moreover the influence of the stereochemistry on the reactivity of glycopyranosyl donors could be revealed.
Further elaborations of the base-promoted glycosylation methodology for a synthetic scope implying stereochemistry of the OH-groups, influence of protective groups, base promotor and the use of unprotected glycosides as acceptors will be a promising task.

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