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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-51044
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2011/5104/


Synthese und Charakterisierung fluorierter Ketoheptosen mit potentieller diabetogener Aktivität

Synthesis and Characterization of Fluorinated Ketoheptoses with Potential Diabetogenic Activity

Waschke, Daniel

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Diabetes mellitus , Mannoheptulose , Ketoheptosen , Kohlenhydrate , Fluoriert
Freie Schlagwörter (Englisch): Diabetes mellitus , mannoheptulose , ketoheptoses , carbohydrates , fluorinated
Basisklassifikation: 35.77 , 35.61 , 35.63 , 35.50 , 35.52
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Thiem, Joachim (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 10.12.2010
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 08.04.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Bei Ketoheptosen handelt es sich um Monosaccharide, die durch einfache Kettenver-längerung der Hexosen entstehen. Einige von ihnen sind in der Lage eine Erhöhung der Blut-glucosekonzentration durch Erniedrigung der Insulinsekretion zu bewirken. Aus einer Reihe Ketoheptosen zeigten vor allem D-Manno-heptulose (20), D-Gluco-heptulose (21) und
L-Galacto-heptulose (22) diabetogene Eigenschaften. Selektiver Transport und an-schließende Phosphorylierung der D-Manno-heptulose (20) in Hepatocyten und den Insulin-produzierenden β-Zellen führen, neben einer stark eingeschränkten Metabolisierung, zur Anreicherung von 20 in diesen Zelltypen. Die Detektion fluorierter Derivate von 20 wurde daher als mögliches Instrument bei Anwendungen in der Molekularen Bildgebung der
β-Zellen postuliert.
Als potentielle Inhibitoren der Insulinsekretion und des Glucosemetabolismus sind fluorierte Derivate von 20 als Therapeutikum einer Hypoglycämie oder zur Hemmung von Tumor-wachstum ebenfalls interessant.
Von allen Ketoheptosen wird lediglich 20 auf natürlichem Wege von der Avocadofrucht ge-bildet und lässt sich nur durch komplizierte Verfahren in sehr geringen Ausbeuten isolieren.

Im Rahmen dieser Arbeit konnte eine universelle Syntheseroute für die Darstellung von Ketoheptosen und modifizierter Derivate entwickelt werden. Ausgehend von Aldohexosen lassen sich in sieben Stufen mit durchgehend sehr hohen Ausbeuten die korrespondierenden Ketoheptosen darstellen. So konnten über diesen Weg D-Gluco-heptulose (21) und D-Manno-heptulose (20) in Gesamtausbeuten von 58% und 54% erhalten werden. Durch die Ver-wendung etablierter Schutzgruppenkonzepte ist die Syntheseroute kostengünstig und un-kompliziert durchführbar. Im Gegensatz zu bekannten Literatursynthesen finden keine störenden Epimerisierungen statt.
Durch die Modifikation dieser Syntheseroute konnte der Naturstoff Kamusol erhalten und die einzig bekannte Literatursynthese deutlich verbessert werden. Auch konnten unter Ver-wendung der Fluorierungsreagenzien DAST (78), Deoxo-Fluor™ (79) und Selectfluor (77) ins-gesamt fünf fluorierte Analoga von 20, sowie ein fluoriertes Analogon von Kamusol erhalten werden. Ferner konnten durch Substitution der Hydroxylgruppen an den Positionen 1 (83), 3 (89) und 7 (124) drei einfach fluorierte Derivate von 20 erhalten werden. Substitution der Positionen 1 und 3 (91) sowie 1 und 7 (126) führte zusätzlich noch zu zweifach fluorierten Derivaten von 20. Die Fluorierung der Position 1 des Kamusols gelang ebenfalls zu 81. Erste in vitro Toxizitätstests haben gezeigt, dass alle synthetisierten fluorierten Verbindungen keine cytotoxischen Eigenschaften besitzen. Zusätzlich wurden die longitudinalen Relaxationszeiten einiger fluorierter Derivate von 20 bestimmt. Die T1-Zeiten lagen in der Größenordnung von 2FG (36), wobei die primären Fluoride eine geringfügig niedrigere Relaxationszeit zeigten.

Darüber hinaus sollten weitere Modifikationen von 20 durch die Einführung einer Amino-Funktionalität in Position 3 erfolgen. Als Harnstoff-Derivat über die Amino-Funktion ver-brückt sollte die Verankerung des Fluoreszenzfarbstoffes Cy5.5 erfolgen. Eine solche Harn-stoff-Funktionalität findet sich in dem bekannten Diabetogen Streptozotocin (STZ, 31) wieder. Es weist eine hohe Selektivität für den GLUT2, der exklusiv auf β-Zellen exprimiert wird. Das STZ-Derivat 129 sollte ebenfalls für die Molekulare Bildgebung von β-Zellen ein-gesetzt werden. Auf dem Weg zu 129 kam es allerdings zu einer unerwarteten Zersetzung bei der Darstellung des exocyclischen Enolethers 133. Damit konnte 129 nicht erfolgreich dargestellt werden. Durch die vorzeitige Reduktion zum Amin und die Verwendung stabiler Schutzgruppen ließe sich 129 vermutlich im Rahmen zukünftiger Arbeiten darstellen.

Im letzten Teil der Arbeit wurde ein Konzept zur Nutzung höher fluorierter Spacer-Systeme erarbeitet, die eine verbesserte in vivo 19F-Signalintensität bei MRI-Experimenten haben sollten. Als Vorläufer für die Verwendung dieses Systems wurde in einer konvergenten Syntheseroute das STZ-Derivat 147 dargestellt. Über die Azido-Funktionalität lassen sich mittels Click-Chemie weitere Liganden an das System koppeln. Auf die Verwendung von Fluoreszenzfarbstoffen kann in diesem System verzichtet werden, da die Detektion über den mit Fluor markierten Spacer erfolgt.
Weiterführend wurden Konzepte erarbeitet um eine spektroskopische 19F-Signalverstärkung durch die Einfuhr von Symmetrie oder höher fluorierte Spacer zu erreichen.
Kurzfassung auf Englisch: Ketoheptoses are monosaccharides formed by chain elongation of hexoses. Some ketoheptoses have the ability to increase blood glucose levels by decreasing insulin secre-tion. In a survey of several ketoheptoses only D-manno-heptulose (20), D-gluco-heptulose (21) and L-galacto-heptulose (22) displayed diabetogenic properties. Selective transport into hepatocytes and insulin producing β-cells mediated by GLUT2, followed by phosphorylation and decreased metabolism leads to accumulation of 20 in these cell types. Hence, application of fluorinated derivatives of 20 as a promising tool in molecular imaging was proposed.
As potential inhibitors of insulin secretion and glucose metabolism, fluorinated derivatives of 20 could possibly function as therapeutics for hypoglycemia and the inhibition of tumor growth. The only naturally occurring ketoheptose is 20. Its isolation from avocado fruit is tedious and inefficient due to the large mass of fruit needed.

Within the scope of this work a universally applicable synthetic access to ketoheptoses and modified derivates has been established. Starting from aldohexoses the corresponding keto-heptoses are reached within seven steps in high overall yields. By using this synthetic ap-proach, D-gluco-heptulose (21) and D-manno-heptulose (20) were synthesized in yields of 54% and 58%, respectively. Utilization of established protecting group chemistry makes the synthetic pathway cost-efficient and uncomplicated. In contrast to existing synthetic pathways no epimerization takes place at any point.
By adaption of this synthetic approach, the natural substance Kamusol was synthesized in higher yield than previously shown in literature. Additionally five fluorinated derivatives of 20 and a fluorinated derivative of Kamusol were prepared by using fluorinating agents such as DAST (78), Deoxo-Fluor™ (79) and Selectfluor (77). Moreover, three monofluorinated de-rivatives of 20 were synthesized by substitution of the hydroxyl group in positions 1 (83), 3 (89) and 7 (124). Substitution of positions 1 and 3 (91), as well as 1 and 7 (126) lead to difluorinated derivatives of 20. In compound 81 the fluorination of position 1 of Kamusol was successfully performed. First in vitro assays gave evidence, that none of the fluorinated compounds showed any cytotoxic activity. Determination of the longitudinal relaxation time of several fluorinated derivatives of 20 showed results in the range of 2FG (36), with a slight reduction in T1 for the primary fluorides.

In addition, further modification of 20 was planned by introducing an amino moiety in position 3 in order to couple a fluorescent dye such as Cy5.5 as tag by formation of an urea derivative. Such an urea moiety is present in the well known diabetogenic agent Streptozotocin (STZ, 31). STZ has a high specifity for the GLUT2 and the associated β-cells. As another tool for molecular imaging the STZ derivative 129 should be used. However, on the way to synthesizing the exocyclic enolether 133 an unexpected decomposition was observed. Thus the preparation of STZ heptulose analogon 129 was not successful. Further potential pathways by reduction of the azide to an amino moiety prior to the preparation of the enolether, as well as an appropriate protecting group chemistry may be envisioned.

In the last part of this thesis, a conception for application of highly fluorinated spacers for high 19F-MRI signal intensity for in vivo biomedical imaging was elaborated. As a precursor for the utilization of this approval the STZ derivative 147 was prepared in a convergent syn-thesis. By using mild click chemistry, additional ligands can be attached to 147 via the azido moiety. With the fluorinated spacer present, fluorescent dyes are no longer needed for detection and quantification in vivo since the internal fluorine signal can be used.
Furthermore, alternative approaches for the amplification of 19F signal intensity using symmetry guided design or higher fluorinated spacers have been suggested.

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