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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-51420
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2011/5142/


ROLE OF AUTOIMMUNE INFLAMMATION AND IMPAIRED NEUROREGENERATION IN THE PATHOGENESIS OF EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE ENCEPHALOMYELITIS

Bedeutung der autoimmunen Entzündungsreaktion und verminderter Neuroregeneration für die Pathogenese der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis

Steinbach, Karin

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SWD-Schlagwörter: Neuroimmunologie , Multiple Sklerose
Freie Schlagwörter (Deutsch): EAE, Neutrophile Granulozyten, Nogo Rezeptoren, NgR1, NgR2
Freie Schlagwörter (Englisch): EAE, neutrophil granulocytes, nogo receptors, NgR1, NgR2
Basisklassifikation: 44.78 , 44.45 , 44.90
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Martin, Roland (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 09.07.2010
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 14.06.2011
Kurzfassung auf Englisch: In this work the temporal dynamics of immune cell infiltration into the CNS was characterised during experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an established mouse model of the human disease Multiple Sclerosis (MS). This was done using a newly established flow cytometry-based method, which allowed the combined analysis of the amount and composition of CNS inflammation. Already two to three days before onset of EAE CNS-infiltrating immune cells can be detected. This preclinical CNS inflammation is mainly characterised by infiltration of innate immune cells, particularly neutrophil granulocytes. Subsequent antibody-mediated depletion of these cells using a neutrophil-specific antibody demonstrated that neutrophils play an important role during the initiation of the CNS-specific immune response during preclinical and early EAE. Mechanistically this is likely due to the recruitment of professional antigen-presenting cells (APC) like myeloid dendritic cells (DC).
Until the onset of clinical symptoms the T cell response in the CNS consists of equal proportions IFN- producing T-helper (Th) type 1 (Th1) cells and IL-17A-producing Th17 cells or a cell population that produces both cytokines. During the further course of EAE, however, the Th1 response declines steadily, concomitant with the infiltration of regulatory T cells. Irrespectively, the Th17 response stays stable during acute disease and only declines during recovery phase. In this phase CNS-infiltration decreases and the disease transits into a chronic-inflammatory stage, which is mainly characterised by chronically activated APC and T cells, the latter being mainly Th17 cells.
During this chronic disease stage of EAE, animals suffer from sustained disability, which mainly results from neuronal and axonal damage in the spinal cord. The myelin proteins Nogo, MAG and OMG are considered to mediate inhibition of nerve regeneration in the adult CNS via Nogo receptor (NgR)-mediated signalling. Blocking strategies targeting this pathway have been successfully applied in several nerve injury models, suggesting myelin-proteins and Nogo receptors as therapeutic targets to enhance regeneration in MS. Therefore, the aim of this work was to elucidate a potential function of NgR-mediated signalling in autoimmune CNS inflammation and regeneration of the damaged CNS. EAE was induced in NgR1-, NgR2- and NgR1/2-deficient mice, but had neither an effect on the clinical outcome during chronic EAE nor on the occurance of neuronal and axonal loss. Instead, the relief from NgR-mediated signalling results in an enhanced B cell infiltration during the acute disease period in NgR1/2-double-deficient mice.

Kurzfassung auf Deutsch: In dieser Arbeit wurde der zeitliche Verlauf der Infiltration von Immunzellen in das zentrale Nervensystem (ZNS) während der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem etablierten Tiermodell der Multiplen Sklerose (MS) charakterisiert. Dazu wurde eine durchflusszytometrische Methode entwickelt, welche gleichzeitig eine Quantifizierung und eine Analyse der Zusammensetzung der Entzündungsreaktion im ZNS ermöglicht. Bereits zwei bis drei Tage vor Krankheitsbeginn lassen sich ZNS-infiltrierende Immunzellen im EAE-Modell nachweisen. Zu dieser prä-klinischen Infiltration tragen hauptsächlich angeborene Immunzellen, insbesondere neutrophile Granulozyten (Neutrophile), bei. Darauf aufbauend wurden Depletionsexperimente mit einem Neutrophilen-spezifischen Antikörper durchgeführt. Diese zeigten eine zentrale Bedeutung von Neutrophilen für die Initiierung einer Immunantwort im ZNS während der prä-klinischen und frühen Krankheitsphase, in denen sie wahrscheinlich die Rekrutierung von professionellen Antigen-präsentierenden Zellen wie myeloiden dendritischen Zellen vermitteln.
Die T-Zellantwort im ZNS besteht bis zum ersten Auftreten von klinischen Symptomen zu gleichen Anteilen aus Interferon (IFN)- produzierenen T-helfer (Th) Typ 1 (Th1)-Zellen und Interleukin (IL)-17 produzierenden Th17-Zellen. Im weiteren Krankheitsverlauf, korrelierend mit der Infiltration von regulatorischen T-Zellen, nimmt die Anzahl von Th1-Zellen ab. Dagegen bleibt die Anzahl von Th17-Zellen in der akuten Krankheitsphase konstant und verringert sich erst in der Erholungsphase der EAE. Zu diesem Zeitpunkt lässt sich eine generelle Reduktion der ZNS-Infiltration beobachten und die Krankheit geht in ein chronisch-entzündliches Stadium über. Dieses ist durch chronisch-aktivierte APZ und T-Zellen, bei welchen es sich hauptsächlich im Th17-Zellen handelt, gekennzeichnet.
In dieser chronischen EAE hält die körperliche Beeinträchtigung der Versuchstiere weiter an, welche hauptsächlich auf im Rückenmark aufgetretenen neuronalen und axonalen Schaden begründet ist. Die Regeneration von Nerven im ZNS wird unter anderem durch Signale con Myelinproteinen wie Nogo, MAG und OMG über Nogo-Rezeptoren (NgR) vermittelt. Da eine Blockierung dieses Signalwegs bereits in einigen Verletzungsmodellen im ZNS erfolgreich war, liegt es nahe, dass eine analoge Strategie auch in der MS zur Regeneration von geschädigten Nerven verwendet werden könnte. Ein Ziel dieser Arbeit war somit die Untersuchung einer möglichen Funktion von Nogo-Rezeptoren in der autoimmunen Entzündungsreaktion und in der Regeneration im ZNS. In NgR1-, NgR2- und NgR1/2-defizienten Mäusen wurde deshalb EAE induziert, allerdings hatte die Abwesenheit dieser Rezeptoren weder einen Effekt auf den Krankheitsgrad noch auf das Ausmaß des auftretenden neuronalen und axonalen Schadens. Stattdessen führte die Abwesenheit von Nogo-Rezeptoren in NgR1/2-defizienten Mäusen während der akuten Krankheitsphase zu einer verstärkten ZNS-Infiltration von B-Zellen.

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