Vergleich antiproliferativer Strategien bei Gastroenteropankreatischen Neuroendokrinen Karzinomen in vitro

Abstract

Gastroenteropankreatische Neuroendokrine Tumore (GEP-NET) sind seltene und in ihrer biologischen sowie klinischen Präsentation sehr heterogene Neoplasien. Neben der potentiell kurativen operativen Therapie in frühen Tumorstadien stehen medikamentöse Behandlungsstrategien bei fortgeschrittenen, metastasierten Stadien im Vordergrund. Im Rahmen dieser Dissertation wurden das Somatostatin-Analogon Octreotid, die Typ 1 Interferone (IFN) α und β, sowie die Chemotherapeutika Streptozotocin (STZ) und 5 Fluorouracil (5 FU) erstmalig im direkten Vergleich in Hinsicht auf ihre antiproliferative Wirksamkeit an der humanen pankreatischen NET Zelllinie BON-1 untersucht. Octreotid erwies sich dabei als nicht signifikant wachstumshemmend, zeigte jedoch einen hemmenden Einfluss auf die mitogene Signaltransduktion (Akt- und ERK-Signalwege), was seine in der Klinik beobachtete hormonsuppressive Wirksamkeit erklären könnte. Die anderen Therapeutika zeigten sich in folgender Reihenfolge zunehmend antiproliferativ wirksam (Wachstumshemmung nach 8 Tagen im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen): IFN α (23%), STZ (58%), 5-FU (69%), IFN β (71%), STZ + 5 FU (89%). Für die kombinierte Chemotherapie lässt sich dabei ein synergistischer Effekt durch die unter 5 FU beobachtete Hemmung von Cyclin D1 vermuten. Eine Beeinflussung der Zellzyklus-Phasen wurde jedoch in der Durchflusszytometrie nach 24 Stunden Therapie nicht beobachtet, was unter der Annahme eines nur transienten Effekts auf den Zellzyklus am ehesten als methodisches Defizit zu werten ist. Eine Aktivierung des Jak-STAT-Signalweges zeigte sich für beide Typ 1 Interferone. Unter IFN β war dabei eine stärkere und längere STAT-Aktivierung zu beobachten, was sich in seiner stärkeren antiproliferativen Wirksamkeit wiederspiegelt. Ein pro-apoptotischer Effekt konnte nach 24 Stunden für keine der Therapieregime nachgewiesen werden.