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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-52822
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2011/5282/


Der Einfluss von p53 mediierter genetischer Instabilität auf die Entstehung von PIK3CA-Amplifikationen in malignen Ovarialtumoren

The influence of p53 mediated genetic instability on the development of PIK3CA amplifications in ovarian cancer

Sewing, Marie

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SWD-Schlagwörter: Protein p53 , Eierstocktumor , Phosphatidylinositolkinase <Phosphatidylinositol-3-Kinase>
Basisklassifikation: 44.81 , 44.49 , 44.92
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Sauter, Guido (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 08.07.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 18.08.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Ovarialkarzinome entstehen auf dem Boden genetischer Veränderungen innerhalb der ovariellen Epithelzelle. Zu den häufigsten genetischen Veränderungen in Ovarialkarzinomen gehören p53-Mutationen und PIK3CA-Amplifikationen. p53 ist ein Schlüsselgen zum Erhalt der genetischen Stabilität. Die Entstehung von Genamplifikationen wird im Zusammenhang mit einem Verlust der normalen p53-Funktion gesehen. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob eine p53-vermittelte genetische Instabilität für die hohe Rate an PIK3CA-Amplifikationen in Ovarialkarzinomen verantwortlich ist. Zudem sollten an einem Kollektiv von über 400 Patientinnen weitere Daten zum Zusammenhang zwischen p53-Alterationen, PIK3CA-Amplifikationen, Tumorphänotyp und Patientenprognose gewonnen werden.

Für diese Untersuchung wurde aus dem Archiv des Instituts für Pathologie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf repräsentatives Tumormaterial von 121 Patientinnen mit malignen Ovarialtumoren herausgesucht und in einen TMA eingebracht. Zusätzlich stand ein weiterer 297 Gewebeproben von Patientinnen aus dem Kantonsspital Basel umfassender Ovarialtumor-TMA zur Verfügung. Die insgesamt 418 Ovarialtumore wurden mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung mit einer selbst generierten FISH-Sonde auf PIK3CA-Amplifikationen untersucht. Die nukleäre p53-Anreicherung wurde mittels Immunhistochemie bestimmt.

Eine nukleäre p53-Proteinanreicherung wurde in 44,3% (158/357) der Ovarialtumore detektiert und war entsprechend der existierenden Literatur signifikant mit fortgeschrittenen (p<0,0001) und entdifferenzierten (p<0,0001) Tumoren assoziiert. Eine immunhistochemische p53-Positivität ging mit einer signifikant schlechteren Patientenprognose einher (p<0,0001). Auch dies entspricht den in der Literatur zu findenden Ergebnissen.

PIK3CA-Amplifikationen wurden in 7,6% (22/288) der Tumore gefunden. Weitere 7,6% (22/288) zeigten einen geringgradigen "Zugewinn" der PIK3CA-Genkopienanzahl. PIK3CA-Genveränderungen waren bei geringer Fallzahl nicht eindeutig mit dem Patientenüberleben assoziiert (p=0,2116). Zu den histopathologischen Parametern bestand keine eindeutige Assoziation. In der Literatur finden sich PIK3CA-Amplifikationshäufigkeiten in Ovarialkarzinomen zwischen 6,2% und 58%. Bezüglich des Zusammenhangs zwischen PIK3CA-Amplifikationen, Tumorphänotyp und Patientenprognose finden sich in der Literatur keine einheitlichen Angaben.

Ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem p53-Status und einer PIK3CA-Amplifikation lag nicht vor. So fanden sich PIK3CA-Amplifikationen praktisch gleichhäufig in p53-negativen (11/132; 8,3%) und p53-positiven (10/119; 8,4%; p=0,8118) Tumoren. In bereits durchgeführten Studien wurden PIK3CA-Amplifikationen zum Teil häufiger in Ovarialtumoren mit p53-Mutationen gefunden, in anderen Studien waren PIK3CA-Amplifikationen mit Wildtyp-p53 assoziiert.

Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen, dass p53-Alterationen und PIK3CA-Amplifikationen zu den häufigsten genetischen Veränderungen in Ovarialkarzinomen zählen. Die bekannten Zusammenhänge zwischen p53-Alterationen, Tumorphänotyp und Patientenprognose konnten reproduziert werden. Ein eindeutiger Einfluss der PIK3CA-Amplifikation auf die Patientenprognose sowie ein Zusammenhang mit dem Tumorphänotyp konnte nicht ermittelt werden. Der vermutete Zusammenhang zwischen einer durch p53 bedingten genetischen Instabilität und der Entstehung von PIK3CA-Amplifikationen lies sich nicht bestätigen.

Kurzfassung auf Englisch: The accumulation of genetic aberrations in ovarian cells plays an important role in the tumour genesis of ovarian cancer. PIK3CA amplifications and p53 mutations are two of the most common genetic changes in ovarian cancer. Inactivation of the transcription factor and tumour suppressor p53 by mutation results in a genetic instability and might also be responsible for the development of gene amplifications. We investigated the influence of p53 mediated genetic instability on the development of PIK3CA amplifications in ovarian cancer.

Methods: Tissue-Micro-Arrays (TMA) containing 418 primary human ovarian tumours were analysed by fluorescence-in-situ-hybridization to detect PIK3CA copy number changes. p53 was immunohistochemically determined.

Results: Among 357 analyzable primary ovarian cancers increased nuclear p53 protein accumulation was found in 44.3% (158/357). p53 was associated with higher FIGO-state and low-differentiated tumours as well as shorter patient survival. Among 288 analyzable primary ovarian cancers 7.6% (22/288) harboured PIK3CA amplifications (≥ 2-fold), another 7.6% (22/288) showed copy number gains (1-2-fold). No association was seen with tumour phenotype or patient survival.No relationship could be observed between p53 mutations and PIK3CA amplifications. PIK3CA amplifications were almost as frequent in p53-positive as p53-negative tumours.

Conclusion: Our results confirm that genetic aberrations of p53 and PIK3CA are among the most frequent genetic changes in ovarian cancers. The prognostic value of p53 and its association with tumour phenotype could be underlined. We could not verify any association between PIK3CA amplifications, tumour phenotype and patient survival. The assumed relationship between a genetic instability due to p53 mutations and the presence of PIK3CA amplifications could not be observed.

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