FAQ
© 2015 Staats- und Universitätsbibliothek
Hamburg, Carl von Ossietzky

Öffnungszeiten heute09.00 bis 24.00 Uhr alle Öffnungszeiten

Eingang zum Volltext in OPUS

Hinweis zum Urheberrecht

Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-52916
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2011/5291/


Untersuchungen zur Funktion des humanen Adenovirus Typ 5 E4orf6 Proteins

Müller, Daniela

pdf-Format:
 Dokument 1.pdf (3.721 KB) 


Basisklassifikation: 42.13 , 42.32
Institut: Biologie
DDC-Sachgruppe: Biowissenschaften, Biologie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Dobner, Thomas (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 15.07.2011
Erstellungsjahr: 2011
Publikationsdatum: 18.08.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Das humane Adenovirus Typ 5 gilt als Modellsystem zur Analyse der Funktionen viraler Onkoproteine bei der Zelltransformation. Hierbei vermitteln Proteine der E1-Region (E1A und E1B) entscheidende Schritte im Transformationsprozess wie die Initiierung der Zellzyklusprogression und Inaktivierung antiproliferativer Mechanismen der Wirtszelle. Aber auch Genprodukte der E4-Region (E4orf3 und E4orf6) sind durch ihre Interaktionen mit unterschiedlichen zellulären Faktoren in wichtige zelluläre Mechanismen wie DNA-Reparatur, Zellzykluskontrolle und Apoptose involviert und tragen hierdurch zur Transformation bei. Kooperierend mit den Proteinen der E1-Region sind beide E4-Proteine in der Lage, die Transformation zu verstärken, wobei die transformierten Zellen Charakteristika einer vollständigen onkogenen Transformation zeigen. Im E4orf6 Protein wurde der C-Terminus, die Onkodomäne, hierfür als ausreichend befunden. Da die Funktionen der viralen Proteine in der Transformation und in der Virusinfektion eng miteinander verknüpft sind, war es von Interesse, den Einfluss dieser Domäne des E4orf6 Proteins in der Virusinfektion zu untersuchen. Hierfür wurden Virusmutanten, die nur diesen Teil des E4orf6 Proteins enthalten, hergestellt und charakterisiert. Die Ergebnisse zeigen, dass der C-Terminus von E4orf6, die Onkodomäne, nicht ausreichend ist, die verschiedenen Aufgaben von E4orf6 in einer produktiven Virusinfektion zu erfüllen. Besonders der Verlust der Fähigkeit, zusammen mit E1B-55K und zellulären Proteinen eine E3-Ubiquitin-Ligase zu assemblieren, durch die Substrate wie p53 und Mre11 dem proteasomalen Abbau zugeführt werden können, ist hierfür vermutlich entscheidend. Jedoch auch der von der Ligasefunktion abhängige Export viraler mRNAs, für den E4orf6 und E1B-55K entscheidend sind, spielt möglicherweise eine Rolle. Wie in dieser Arbeit gezeigt wurde, kommt es bei der Infektion mit den neu generierten Virusmutanten zu einer deutlich reduzierten Synthese später Strukturproteine und einer ineffizienten Produktion viraler Partikel. Das E4orf6 Protein ist für die produktive Infektion sehr wichtig und spielt eine Rolle auf allen Ebenen der Genexpression. Dabei besitzt es sowohl E1B-55K abhängige als auch -unabhängige Funktionen. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten auf eine bisher unbekannte Funktion dieses Proteins bei der Regulation der Transkription viraler Promotoren hin. Dafür spricht die Interaktion mit dem zellulären Transkriptionsfaktor HoxB7. Dieses Genprodukt wurde in der vorliegenden Arbeit als neuer Interaktionspartner von E4orf6, aber auch von E1A, E2A und E4orf6/7 identifiziert. Scheinbar aktiviert das Protein in der frühen Phase der Infektion die Transkription der frühen viralen Promotoren und ist damit ein positiver Faktor für eine effiziente Virusinfektion. Durch die Interaktionen mit den unterschiedlichen viralen Proteinen im Verlauf der Infektion wird diese Aktivität möglicherweise reguliert. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass das Fehlen von HoxB7 eine verringerte Aktivität der viralen Promotoren, besonders von E1A und E2, induziert. Als Folge hiervon sind auch die Mengen früher viraler mRNAs sowie früher und später viraler Proteine reduziert und eine effiziente Produktion infektiöser Virusnachkommen ist nicht mehr möglich. Auch die Transformation durch adenovirale Onkogene scheint, wie die Ergebnisse der Arbeit zeigen, von HoxB7 beeinflusst zu werden. Die durch das E4orf6 Protein verursachte verstärkte Transformation kann allerdings nicht durch die Interaktion von HoxB7 mit dem viralen Protein erklärt werden. Möglicherweise spielt hier die Interaktion von E4orf6 mit PML eine entscheidendere Rolle. Wie in dieser Arbeit erstmals gezeigt werden konnte, interagiert das zelluläre Protein mit der Onkodomäne von E4orf6 und Mutationen in dem potentiellen Interaktionsbereich verringern die Zahl transformierter Zellen. Im Ganzen deuten die Ergebnisse eine Rolle dieser Faktoren bei der Adenovirus-vermittelten Transformation an und bilden die Grundlage für weiterführende Studien zur Aufklärung der viralen Onkogenese.

Zugriffsstatistik

keine Statistikdaten vorhanden
Legende