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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-53157
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2011/5315/


Vergleich empirischer und prophylaktischer antimykotischer Therapiestrategien bei Hochrisikopatienten mit Akuter Myeloischer Leukämie

Real-life comparison of empirical and prophylactic antifungal strategies in high-risk AML patients at a tertiary cancer center

Gutmann, Dennis

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SWD-Schlagwörter: Akute myeloische Leukmie , Mykose , Antimykotikum , Posaconazol , Voriconazol , Azole , Azolderivate , Akute Leukmie , Neutropenie
Freie Schlagwörter (Deutsch): antimykotische Therapie , antimykotische Therapiestrategien , IFI , invasive Pilzinfektionen
Freie Schlagwörter (Englisch): antifungals , invasive fungal infections , IFI , AML , posaconazole
Basisklassifikation: 44.61 , 44.86 , 44.75 , 44.05 , 44.38 , 44.81 , 44.43
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Trepel, Martin (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 15.08.2011
Erstellungsjahr: 2010
Publikationsdatum: 06.09.2011
Kurzfassung auf Deutsch: Invasive Mykosen (IFI) durch Hefe- und Schimmeplpilze sind weiterhin für Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML) lebensbedrohlich. In der Praxis besteht die Hauptschwierigkeit darin, die Pilzinfektionen bei Patienten rechtzeitig zu entdecken und gezielt zu behandeln. Gerade bei hämato-onkologischen Patienten ist eine rechtzeitige, möglichst gerichtete Therapie anzustreben. Durch die Probleme adäquater und zeitiger Diagnostik und die nur mit großem personellem und methodischem Aufwand durchzuführende präemptive Strategie (Maertens et al. 2005), wird in den meisten Zentren entweder eine empirische oder eine primärprophylaktische Strategie verfolgt.

Seit der Veröffentlichung zwei großer randomisierter Studien, die eine Verringerung der Morbidität und Mortalität von IFI in Hochrisiko-Patienten durch die Prophylaxe mit Posaconazol zeigte, wurden in den Richtlinien der Arbeitsgesellschaft für Hämatologie (AGIHO) eine Prophylaxe mit Posaconazol unter Induktions-Chemotherapien empfohlen (Level AI). Allerdings sind auch weiterhin empirische oder präemptive Therapie-Strategien noch gebräuchliche Alternativen. Real-life Daten über Posaconazol-Prophylaxe sind rar, es existieren Bedenken durch mögliche Übertherapien, steigende Kosten und die Entwicklung von resistenten Pilzen gegenüber einem Einsatz der Prophylaxe. In meiner Dissertation untersuche ich das Outcome der empirischen und prophylaktischen antimykotischen Therapiestrategien, in einem tertiären Cancer Center in einer Phase der intensiven Gebäude (Re-) Konstruktion.
Es wurden 104 Patienten mit AML zwischen Januar 2005 und Februar 2009 behandelt, und retrospektiv ausgewertet. Jeder Induktions-Chemotherapie oder Konsolidierungstherapie mit Neutropenie > = 10 Tage wurde als Episode (n = 222) gezählt. Die Patienten wurden entsprechend ihrer antimykotischen Therapie in drei Gruppen unterteilt: Primär-Prophylaxe (n = 35, 51 Episoden, Gruppe 1), empirische Therapie (n = 63, 111 Episoden, Gruppe 2), Sekundärprophylaxe (n = 41, 60 Episoden, Gruppe 3, die von Patienten aus den Gruppen 1 und 2 rekrutiert wurden). Gruppe 1 erhielt Posaconazol 3 x 200 mg p.o.; Gruppe 2 erhielt eine topische Polyen-Prophylaxe sowie eine empirische Behandlung mit Voriconazol oder Fluconazol. Die Patienten aus der Gruppe 3 erhielten entweder Voriconazol, Posaconazol, Fluconazol oder Itraconazol.
Demographische Daten, AML-Subtypen, Komorbiditäten und neutropenischen Tage (Median = 13) waren in allen drei Gruppen vergleichbar. Kein Patient erhielt G-CSF. Die logistische Regressionsanalyse zeigte dass Neutropeniedauer, der Performance-Status, der Gebrauch von Antibiotika sowie die Sekundäre AML als Risikofaktoren für die Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI) gelten, während eine Primärprophylaxe das Risiko für eine mögliche / wahrscheinliche / bewiesene IFI um 86,7% im Vergleich zur empirischen Therapie (p = 0,001) reduziert. Die Inzidenz von wahrscheinlicher / bewiesener IFI betrug 3% in Gruppe 1, 29% in Gruppe 2 und 7% in der Gruppe 3 (p = 0,001) und 17%, 69% und 37% (p <0,001), wenn eine mögliche IFI miteinbezogen wurde. Die Sterblichkeit im Beobachtungszeitraum war ähnlich (4%, 6,4%, 7%, NS). Ebenfalls gab es keine signifikanten Unterschiede bei den isolierten Erregerspektrum, den zusätzlichen Antimykotika, den Wechsel der Antibiotika, notwendigen Tage auf der Intensivstation (ICU). Bakterielle Infektionen waren in allen Gruppen vergleichbar, außer Pneumonien und GI-Trakt-Infektionen, die deutlich höher bei den Patienten war, die mit einer empirisch antimykotischen Therapie behandelt wurden. Die Nebenwirkungen waren auch etwas höher in dieser Gruppe (8% vs 2% und 5%, NS). Die Dauer des Krankenhausaufenthaltes sowie die Kosten für antimykotische, antibiotische und antivirale Medikamente waren vergleichbar, während Kosten für die Bildgebung signifikant höher in Gruppe 2 (p = 0,006) waren.
Posaconazol-Prophylaxe reduziert die Inzidenz von invasiven Pilzinfektionen bei Hochrisiko-Patienten mit AML und führt zu einer Reduzierung der Kosten für bildgebende Verfahren, mit einer minimalen Verringerung der Gesamtkosten für stationäre Patienten. Darüber hinaus sind infektiöse Komplikationen wie Pneumonie und GI-Trakt Infektionen weniger, während die Sterblichkeitsrate, Dauer des Krankenhausaufenthaltes, Antiinfektiva-Nutzung oder die Kosten hierfür nicht reduziert wurden. Dementsprechend gilt in Bereichen / Umgebungen mit hohen Raten invasiver Pilzinfektionen (z. B. durch intensive Gebäudesanierung, Baustellen, aber auch sehr alten Krankenhausgebäuden) die Primärprophylaxe mit Posaconazol als einfach, praktikabel, ökonomisch und daher sehr sinnvoll.
Kurzfassung auf Englisch: Invasive fungal infections (IFI) remain a major threat for patients with acute myelogenious leukemia (AML). Since the publication of two landmark studies, which demonstrated a reduction in morbidity and mortality from IFI in high risk patients through prophylaxis with posaconazole, guidelines have recommend routine prophylaxis with posaconazole during induction chemotherapy. However, prompt empirical or pre-emptive therapy strategies are still commonly used alternatives. Real life data about posaconazole prophylaxis are scarce and potential overtreatment, increasing costs and development of resistant fungi are of concern. We therefore compared effectiveness of empirical and prophylactic antifungal strategies at a tertiary cancer center during a phase of intensive building (re-) construction. 104 patients (pts.) with AML treated between January 2005 and February 2009 were retrospectively evaluated. Each induction chemotherapy or consolidation therapy with neutropenia >=10 days was counted as an episode (n=222). Patients were stratified according to their antifungal approach: primary prophylaxis (n=35, 51 episodes; group 1), empirical therapy (n=63, 111 indices; group 2), secondary prophylaxis (n=41, 60 episodes; group 3, which comprised of patients from groups 1 and 2). Group 1 received posaconazole 3 x 200 mg p.o.; group 2 received topical polyene prophylaxis and empirical treatment with voriconazole or fluconazole. Patients in group 3 received either voriconazole, posaconazole, fluconazole or intraconazole. Demographics, AML subtypes, co-morbidities and neutropenic days (median = 13) were comparable in all three groups; no patient received G-CSF support. Logistic regression analysis revealed days of neutropenia, performance status, use of antibiotics and secondary AML as risk factors for development of IFI, while primary prophylaxis reduced the risk for possible/probable/proven IFI by 86,7% compared to empirical therapy (p=0.001). Incidences of probable/proven IFI were 3% in group 1, 29% in group 2 and 7% in group 3 (p=0.001) and 17%, 69% and 37% (p<0.001) when possible IFIs were included. Mortality during observation period was similar (4%, 6,4%, 7%, NS). Also similar were isolated pathogens, additional antifungals, change of antibiotics, days at intensive care unit (ICU). Bacterial infections were similiar in all groups except for pneumonia and GI-tract infections being significantly higher in pts with empirical antifungal therapy. Side effects were also slightly higher in this group (8% vs 2% and 5%, NS). Days of hospitalization, antifungal, antibiotic, and antiviral costs were comparable, while imaging costs were significantly higher in group 2 (p=0.006). Posaconazole prophylaxis significantly reduces incidences of IFI in high risk AML patients and leads to a reduction of costs for imaging studies, with a minimal overall reduction of costs for inpatients. Additionally, infectious complications such as pneumonia and GI-tract infections are also reduced, while mortality rates, days of hospitalization, anti-infective use or duration are not reduced. Accordingly, in areas/surroundings with high rates of fungal infections (e.g. due to intensive building (re-)construction), primary prophylaxis with posaconazole is recommended.

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